Copper(II)-salt-promoted oxidative ring-opening reactions of bicyclic cyclopropanol derivatives via radical pathways

本論文は、電子移動（electron-transfer, ET）過程で生成するラジカル中間体が、酸化還元環境によってラジカル反応系とイオン反応系のどちらに分岐しうるかを扱う。著者らの先行研究では、「radical ion probe」基質を確立しており、ラジカル経路は高速な 5-exo hexenyl radical cyclization により診断できる一方、イオン経路では別種の転位生成物が生じることが示されていた。二環性 cyclopropanol 由来のプローブ（probe II）については、FeCl3 による酸化で主としてカチオン化学に整合する環拡大 ketone/enone 生成物が得られたが、ラジカル環化経路の診断生成物である spirocyclic ketone も少量観測された。これにより、Fe(III) より弱い酸化剤を用いれば、ラジカルをイオンへ変換する後続の ET 段階の起こりやすさが低下し、ラジカル経路が有利になるのではないか、という仮説が導かれた。Cu(II)/Cu(I) は Fe(III)/Fe(II) より標準電位が低いことから、著者らは、選択した二環性 cyclopropanol 誘導体に対する copper(II) 塩促進の酸化的環開裂反応を検討し、銅の counteranion が、生成物を決定する経路をラジカル転位（環化）とイオン的環拡大の間で切り替えうるかを検証することを目的とした。

copper(II) 塩は二環性 cyclopropanol 誘導体の酸化的環開裂を促進し、生成物分布は counteranion に強く依存して大きく変化することが示された。hexenyl-tethered cyclopropanol 1b では、MeCN 中の Cu(OAc)2 により exo-methylene spirocyclic ketone 3 が主要生成物となり、spirocyclic ketone 2 と環拡大 enone 4 は副生成物であった。単離例では 3 が 70% 収率、4 が約 5% と記載されている。これに対し CuCl2 は反応を spirocyclization から環拡大側へ移行させ、環拡大生成物（4 と 14）および少量の chloro ketone 15 を与えたが、2 や 3 の競合生成は見られなかった。Cu(OTf)2 も同様に環拡大生成物（4 と 16）を優先し、さらに acetamide 16 を与えた。これは、MeCN による三級 carbocation の捕捉（Ritter 型の結果）によるものとされた。第二の基質である pentenyl-tethered 1c でも同様の定性的切り替えが観察され、Cu(OAc)2 と Cu(ehex)2 は exo-methylene spirocyclic ketone 19 を優先した一方、CuCl2 は環拡大 ketone 20 と 21（加えて少量の 22 と 23）を与え、Cu(OTf)2 は環拡大 enone 20 と acetoamide 24 を与えた。アルケン tether を欠く対照基質 1d は、Cu(OAc)2 と反応して主として環拡大 enone 25 を与え、高速ラジカル環化が利用できない場合には、カチオン性中間体への酸化とそれに続く脱プロトン化が優勢になりうるという考えと整合した。これらの事例全体から著者らは、cyclopropane 結合の開裂は可逆的に起こりうること、そして生成物は主として環開裂後の速い過程（ラジカル環化 vs carbocation への酸化）によって支配され、これが用いる copper(II) 塩により調節されることを推論している。

本研究では、tethered alkene の環化によりラジカル挙動を報告できるよう設計された二環性 cyclopropanol 誘導体（特に 1a–1d）を用いた。cyclopropanol 1 は、α-bromomethyl cycloalkanones 6 から SmI2 促進の分子内 Barbier 反応により調製した。対応する silyl ether 1a は、アルコール 1b を TMSCl/Et3N で処理して得た。反応性のスクリーニングは silyl ether 1a と Cu(OAc)2 から開始されたが、n-Bu4NF を加えて silyl 基を除去しない限り反応は進行しなかったため、その後は立体障害の小さい遊離 cyclopropanol を重視して検討が進められた。酸化的環開裂反応は、cyclopropanol（典型スケール 0.40 mmol）を copper(II) 塩（一般に約 1.1 当量）とともに N2 下、室温で 1 h 攪拌して行い、溶媒（例：MeCN, DMF, CH2Cl2, THF）、酸化剤量、添加順序を変更した。反応混合物は水で希釈後にエーテル抽出し、飽和水溶液 Na2S2O3 および NaHCO3 を含む洗浄を行ったのち、乾燥・濃縮した。cyclopropanol がシリカ上で部分分解するため、変換率および一部の収率は粗生成物混合物の ^1H NMR から決定した。可能な場合には TLC またはクロマトグラフィーで生成物を単離し、定量した。構造決定は標準的な分光学的手法に基づき、CDCl3 中での ^1H NMR（400 MHz）および ^13C NMR（100 MHz）に加え、新規化合物または確立度の低い化合物について IR と HRMS データを提示した。

著者らは、copper(II) 塩が、二環性 cyclopropanol 誘導体の酸化的環開裂反応を、counteranion に強く依存して、ラジカル由来の spirocyclization 生成物またはイオン的な環拡大生成物へ選択的に導きうると結論づけている。carboxylate 系の copper(II) 塩（例：Cu(OAc)2, Cu(ehex)2）は、cyclopropoxy radical の生成、可逆的な環開裂による alkyl radical 異性体への変換、そして hexenyl radical が利用可能な場合の高速な 5-exo 環化、という経路と整合する挙動を示す。続く銅種による捕捉と β-H elimination により、顕著な exo-methylene 生成物（例：3, 19）が説明される。対照的に、この文脈ではより強い酸化剤と見なされる塩（CuCl2, Cu(OTf)2）は、より安定な三級ラジカル中間体を効率よく三級 carbocation へ酸化し、これが脱プロトン化（4 や 20 のような enone）または Cl− や MeCN による求核捕捉（それぞれ chloro ketone および acetamide）を受けると提案された。中心的な機構的含意は、cyclopropane 結合の開裂は可逆的であり、必ずしも生成物決定段階ではないこと、むしろ決定因子は、酸化によりイオン性中間体へ至る過程と、（hexenyl radical cyclization のような）下流の高速なラジカル転位がどの程度競合できるかである、という点である。これにより、本系の酸化的環開裂反応において、ラジカル経路とイオン経路のどちらを優勢にするかを copper(II) 塩の選択によって制御できる、実験的根拠に基づく戦略が提示された。

本論文には専用の将来研究セクションはないが、著者らが明示的に認めている機構上の曖昧さをさらに明確化する必要性が動機づけられている。特に、銅–基質複合体から始まる初期の fragmentation/ET 配列の正確な性質は、より広い文献でも議論が続いており（β-ketoalkyl radicals、cyclopropoxy radicals、または β-metalated carbonyls のいずれが形成されるのか等）、著者らは、離散的な cyclopropoxy radical を経由せずに ET 駆動の環開裂が協奏的に起こる可能性も排除できないとしている。また、ここで観察された counteranion による切り替えは、異なる CuX2 塩（および pyridine のような配位性添加剤。これは酸化力を低下させて反応を遅らせた）によって、ラジカル間相互変換、ラジカル環化、carbocation への酸化のバランスがどのように調節されるかを系統的にマッピングする価値を示唆する。最後に、アルケン tether を有する基質（1b/1c）と有さない基質（1d）での対照的挙動は、高速ラジカル転位を欠く追加のプローブ基質を用いることで、「可逆的な結合開裂は、その後に高速な捕捉段階が続かない限り生成物決定的ではない」という提案をさらに検証できることを示している。

この研究は、電子移動(分子の間で電子が受け渡されることです。この研究では、電子移動によってラジカルやイオンの中間体が生まれ、その後の反応経路が決まるので重要です。)という反応で一時的にできるラジカル中間体(電子を1つだけ持っていて非常に反応しやすい一時的な粒子です。ラジカル中間体ができると、環化などのラジカル特有の反応が起こるため、反応経路の分岐点になります。)が、その後の条件しだいでラジカル反応の道筋にも、イオン反応の道筋にも分かれて進むことに注目しています。これまでの研究で、ラジカルが関わる場合はとても速い環化反応が起こり、イオンが関わる場合は別の種類の生成物ができるので、どちらの道筋を通ったかを生成物から見分けられることが分かっていました。
以前、鉄の酸化剤で反応させると主にイオン的な生成物ができましたが、少しだけラジカル由来の生成物も見つかりました。そこで、鉄より酸化力が弱い銅の塩を使えば、ラジカルがイオンに変わってしまう反応が起こりにくくなり、ラジカル反応が有利になるのではないかと考えました。
この研究の目的は、銅二価の塩を使ったとき、銅に一緒についている陰イオンの種類によって、ラジカル反応とイオン反応のどちらに進むかを切り替えられるかを確かめることです。

銅二価の塩は、二環性シクロプロパノール(三角形の小さな環であるシクロプロパンにOH基がついた化合物です。環が歪んでいて反応しやすく、環開裂の出発点になります。)誘導体の環開裂反応を進め、その生成物の種類は銅塩の陰イオンに強く左右されました。
例えば、アルケン鎖を持つ基質では、Cu(OAc)2を使うとスピロ環のケトンが主生成物になりました。一方でCuCl2を使うと、反応はスピロ環化(2つの環が1つの原子を共有してつながった構造を作る反応です。ラジカル環化が起きたときに特徴的な生成物として現れます。)ではなく環拡大(小さな環が結合の組み替えでより大きな環になることです。イオン的な経路で起こりやすく、ラジカル経路と区別する目印になります。)の生成物に大きく切り替わり、スピロ環の生成物はほとんどできませんでした。Cu(OTf)2でも環拡大側が優先し、さらに溶媒のアセトニトリルが関わってアミド型の生成物ができることがありました。
また、アルケン鎖を持たない対照基質では、Cu(OAc)2でも主に環拡大生成物ができました。これは、速いラジカル環化が使えないと、途中でイオン性中間体になって進む道筋が強くなることを示します。
全体として、最初の環開裂は行ったり来たりできる可能性があり、最終的な生成物はその後に起こる速い反応がラジカル側かイオン側かで決まる、と考えられました。

ラジカル反応が起きたかどうかを、アルケン鎖が付いた基質での環化生成物から判断できるように、二環性シクロプロパノール(三角形の小さな環であるシクロプロパンにOH基がついた化合物です。環が歪んでいて反応しやすく、環開裂の出発点になります。)誘導体を設計して用いました。基質はSmI2を使う分子内反応で作り、一部はシリル保護体にもしました。
反応は、基質と銅二価塩を窒素雰囲気・室温で約1時間混ぜて行い、溶媒や銅塩の種類、量、加える順序などを変えて比較しました。生成物は抽出と精製で取り出し、NMRなどの測定で構造を確認しました。基質が精製中に分解しやすい場合があるため、反応の進み具合や収率の一部は反応混合物をNMRで調べて決めました。

銅二価塩を使うと、二環性シクロプロパノール(三角形の小さな環であるシクロプロパンにOH基がついた化合物です。環が歪んでいて反応しやすく、環開裂の出発点になります。)の酸化的環開裂(酸化によって環状構造の結合が切れて開く反応です。この研究ではシクロプロパン部分の結合が切れ、その後の経路で生成物が分かれます。)反応が進み、銅塩の陰イオンを選ぶことで、ラジカル由来のスピロ環化(2つの環が1つの原子を共有してつながった構造を作る反応です。ラジカル環化が起きたときに特徴的な生成物として現れます。)生成物を主にするか、イオン的な環拡大(小さな環が結合の組み替えでより大きな環になることです。イオン的な経路で起こりやすく、ラジカル経路と区別する目印になります。)生成物を主にするかを切り替えられると結論づけています。
カルボキシラート系の銅塩では、ラジカルができてから速い環化が起こりやすく、特徴的な生成物が説明できます。逆にCuCl2やCu(OTf)2のような場合は、ラジカルがさらに酸化されてカルボカチオン(正の電荷を持つ炭素中心の中間体です。安定なカルボカチオンになると、脱プロトン化や溶媒の攻撃などで環拡大生成物につながります。)になりやすく、そこから脱プロトン化や溶媒・塩化物イオンによる反応で環拡大生成物などができます。
重要な点は、環開裂そのものが必ずしも最終生成物を決める段階ではなく、その後にラジカル環化がどれだけ速く競争できるか、またはイオン化がどれだけ起こりやすいかが結果を左右する、という考え方です。これにより、銅塩の選択で反応経路を操作できる具体的な方法が示されました。

この研究では、最初にどの種類の中間体ができているのかについて、まだはっきりしない点が残っています。例えば、本当にシクロプロポキシラジカルを経由するのか、それとも電子移動(分子の間で電子が受け渡されることです。この研究では、電子移動によってラジカルやイオンの中間体が生まれ、その後の反応経路が決まるので重要です。)と環開裂が同時に起こるのかなどは、追加の実験で確かめる必要があります。
また、陰イオンの違いがどのように反応速度や酸化力の違いにつながり、ラジカル環化とイオン化のバランスを変えるのかを、他の銅塩や配位性添加剤も含めて系統的に調べることが今後の課題になります。さらに、速いラジカル転位が起こりにくい別の基質を使って、環開裂が可逆的(反応が一方向に進むだけでなく、戻る方向にも起こりうることです。この研究では環開裂が可逆的で、最終生成物はその後の速い反応で決まるという考えにつながります。)であることと生成物決定段階の関係をより確実に検証できると考えられます。