2型糖尿病を有する維持血液透析患者の血糖コントロールにおけるオマリグリプチンの有用性の検討。24週、オープンラベル、多施設ランダム化試験

維持血液透析（HD）を受けている2型糖尿病（T2DM）患者では、血糖コントロールのためにインスリン注射に頼ることが多いものの、インスリン治療は負担が大きく、低血糖リスクや不快感を伴い、HDに関連する頻回の穿刺と毎日の注射を両立させる実務上の難しさもある。経口血糖降下薬（OHAs）の使用が望ましい一方で、この集団では重度腎機能障害における低血糖の遷延が懸念され、使用が制約される。Dipeptidyl peptidase 4（DPP4）阻害薬は、概して安全性プロファイルが良好で低血糖リスクが低いことから、HD患者を含む慢性腎臓病で広く用いられている。週1回投与のDPP4阻害薬は、服薬負担を軽減し、通常多くの併用薬を服用しているHD患者で課題となりがちなアドヒアランス改善につながる可能性がある。しかし、維持HD中のT2DM患者において、週1回投与と1日1回投与のDPP4阻害薬を直接比較したエビデンスは不足していた。そこで本研究は、週1回投与のomarigliptinが、24週間の血糖コントロールにおいて1日1回投与のlinagliptinに対して非劣性であるかを検証し、さらに血漿glucagon、活性型GLP-1（active GLP-1）、および患者報告による治療関連QOLとの関連も検討した。

Full analysis set（n = 30）において、24週時点のHbA1c平均変化量の群間差はomarigliptinが有利で（差：-0.60%［-1.14, -0.09］）、両側95%信頼区間の上限（0.25%）が事前に定めた非劣性マージン（0.25%）を下回り、HbA1cに関して非劣性が支持された。さらにomarigliptinはlinagliptinよりHbA1cを有意に大きく低下させた（omarigliptin：-0.2% ± 0.6% vs linagliptin：0.4% ± 0.8%；p = 0.024）。Glycoalbumin（GA）については、未調整解析では両側95%上限（0.75%）が非劣性マージン（0.75%）を上回ったため非劣性を満たさなかったが、事後解析のベースライン調整解析では非劣性を満たした（差：-2.49%［-5.15, +0.18］、上限0.75%でマージン未満）。HDを1回実施した後の血糖は、omarigliptin群（-18.4 ± 31.4 mg/dL）のほうがlinagliptin群（25.2 ± 59.5 mg/dL）より大きく低下した（p = 0.025）。血漿glucagonはlinagliptinに比べomarigliptinで低下する傾向、active GLP-1は増加する傾向がみられたが、いずれも統計学的有意差はなかった。DTR-QOLで測定した治療満足度は、総得点および下位尺度のいずれも群間差は有意でなかった。安全性については、omarigliptin群では低血糖は発生せず、linagliptin投与患者1名がHD中の低血糖（約50–60 mg/dL）により21週で中止した。

本研究は、24週間の前向き・無作為化・オープンラベル・並行群・多施設（linagliptin対照）試験であり、新潟大学医歯学総合病院および関連透析施設3施設で実施された（2017年4月～2018年3月；UMIN000024284）。対象は、維持HDを6か月超受けており、DPP4阻害薬で3か月超治療されているT2DMの成人（≥20歳）とした。主な除外基準は、GLP-1受容体作動薬の使用、重篤な急性疾患、重度の心機能／肝機能障害、妊娠、コントロール不良の高血糖（HbA1c ≥ 9%またはGA ≥ 27%）であった。事前観察期間（≥3か月）に、linagliptinを使用していない患者はlinagliptinへ切り替え、有害事象をモニタリングした。その後、ブロック無作為化を用い、封筒法で、linagliptin継続（5 mg/day）またはomarigliptinへの切替（12.5 mg/week）に割り付けた。omarigliptin群は、週の最初のHD日にHDセンターで内服し、看護師が確認した。12週まではOHAsの変更・追加を認めず、12週以降はHbA1c＜10%またはGA＜29%が達成できない場合に、追加のOHAs（例：glinidesまたはalpha-glucosidase inhibitors）を加えることを許可したが、インスリン追加は禁止した。主要評価項目は、HbA1cおよびGAのベースラインからの変化量であった。副次評価項目には、1回のHDセッションの前後で測定した血糖、血漿glucagon、血漿active GLP-1の変化、および29項目のDTR-QOLで評価した治療満足度を含めた。非劣性マージンはHbA1cで0.25%、GAで0.75%とし、サンプルサイズは合計30例を計画した。解析は2標本t検定（p < 0.05）を用い、群間差の95%信頼区間を算出した。主要評価項目については、事後解析としてベースライン調整を行う線形回帰モデルも報告した。

本研究は、維持HD中のT2DM患者において、週1回投与のomarigliptinはHbA1cで評価した血糖コントロールに関して1日1回投与のlinagliptinに対して非劣性であり、さらにHDセンターの業務フローの中でomarigliptinを投与することは実務上可能にみえたと結論づけている。本試験では、omarigliptinはHbA1cの非劣性基準を満たしただけでなく、linagliptinよりもHbA1c低下が大きく、単回HDセッションをまたいだ血糖低下もより大きかった。DTR-QOLでは治療関連QOLの改善は検出されず、著者らはその理由として、参加者が高齢であること、治療未経験（treatment-naïve）ではないこと、併用薬負担が大きいことを踏まえて解釈している。安全性所見は概ねomarigliptinに有利で、追跡期間中に同群で低血糖は報告されなかったが、研究規模が小さい点は限界である。著者らはまた、日本国内における潜在的な経済的含意として、提示された薬価に基づけばlinagliptinからomarigliptinへ切り替えることで、患者1人あたり週512.3 JPY（年間約30,000 JPY）の費用削減となり得ることを示したが、これは正式な経済評価エンドポイントとして検証されたものではない。重要な限界として、小サンプルであること、ESA用量変更がHbA1cに影響した可能性、未調整解析でGAの非劣性を示せなかったこと、期間が短い（24週間）ことが挙げられている。

著者らは、維持HD集団におけるomarigliptinの有効性と安全性を、より大規模かつ長期の研究で確認する必要があると述べている。特に本試験は、GAおよび機序に関わるバイオマーカー（血漿glucagonとactive GLP-1）に関して検出力不足であった可能性があり、より大きなサンプルでこれらのアウトカムを評価することで、観察された傾向が真の治療効果を反映しているかを明確にできる可能性があるとしている。今後の研究デザインとしてクロスオーバー試験も提案されている。また、倫理的制約からHbA1c ≥ 9%またはGA ≥ 27%の患者が除外されており、コントロール不良のHD中T2DMにおける有効性には不確実性が残るため、ベースラインの血糖コントロールが不良な患者での検討が必要だとしている。さらに、糖尿病罹病期間など群間差のより良い制御または調整、ならびにホルモン測定のより包括的なサンプリング（夜間HDスケジュールのため一部患者で朝の空腹時血漿glucagonやactive GLP-1を測定できなかった）といった、限界に基づく方法論的改良も示唆している。最後に、本研究の比較対象はlinagliptinに限られており、この臨床状況における他のOHAsと比べたomarigliptinの位置づけは確立されていない点が指摘されている。

維持血液透析(腎臓の働きが大きく低下した人が、週に数回など定期的に血液を機械でろ過して老廃物や余分な水分を取り除く治療です)を受けている2型糖尿病(体の中のインスリンの効きが悪くなったり、分泌が不足したりして血糖が高くなる病気です)の患者さんは、血糖値を下げるためにインスリン(血糖を下げる働きを持つホルモンで、治療では注射薬として使われることが多いです)注射が必要になることが多いです。しかし、インスリンは毎日注射しなければならず負担が大きい上に、血糖が下がりすぎる低血糖(血糖が下がりすぎた状態で、ふらつきや意識障害などが起こることがあり危険です)の危険や、注射の痛み・わずらわしさもあります。透析では週に何回も針を刺すため、そこに毎日の注射が加わるのも大変です。
飲み薬で治療できると楽ですが、腎臓の働きがとても悪い人では、低血糖が長く続く心配があり、使える薬が限られます。
そこで注目されたのがDPP4阻害薬(体内のホルモンの分解を抑えて、インスリン分泌を助けたり血糖を上げるホルモンを抑えたりすることで血糖を下げる飲み薬です)という飲み薬です。低血糖が起こりにくく、腎臓が悪い人にも比較的使いやすいとされています。さらに週1回だけ飲むタイプなら、薬を飲む回数が減って続けやすくなる可能性があります。
ただし、透析中の2型糖尿病患者さんで、週1回のDPP4阻害薬と毎日飲むDPP4阻害薬を直接比べた研究が少なかったため、この研究では週1回のomarigliptin(週1回飲むタイプのDPP4阻害薬で、この研究では透析患者さんでの効果と安全性を調べました)が、毎日のlinagliptin(1日1回飲むDPP4阻害薬で、この研究では比較対象として使われました)と比べて血糖コントロールが同じくらいできるかを24週間で調べました。あわせて、血糖に関わるホルモン（glucagonやactive GLP-1(食後などに増え、インスリン分泌を助けたり食欲に関わったりするホルモンで、血糖コントロールに重要です)）や、治療に対する満足度（QOL(生活の質のことで、治療が日常生活に与える負担や満足度などを含めて評価します)）との関係も調べました。

30人のデータを使って比べたところ、24週間後のHbA1c(過去1〜2か月くらいの平均的な血糖の状態を反映する指標で、糖尿病のコントロール評価に使われます)の変化は、週1回のomarigliptin(週1回飲むタイプのDPP4阻害薬で、この研究では透析患者さんでの効果と安全性を調べました)のほうが全体として良い結果でした。あらかじめ決めた基準により、「omarigliptinはlinagliptin(1日1回飲むDPP4阻害薬で、この研究では比較対象として使われました)より劣っていない」と判断されました。さらに、HbA1cはomarigliptinのほうが統計的にも有意に大きく下がっていました。
もう1つの指標であるGAでは、調整しない計算だと「劣っていない」とは言い切れませんでしたが、開始時点の値の違いを考慮して調整した追加の計算では、「劣っていない」基準を満たしました。
透析1回の前後でみた血糖の変化は、omarigliptinのほうがより下がっていました。glucagonはomarigliptinで下がる傾向、active GLP-1(食後などに増え、インスリン分泌を助けたり食欲に関わったりするホルモンで、血糖コントロールに重要です)は上がる傾向がありましたが、はっきりした差とまでは言えませんでした。
治療の満足度（DTR-QOL(糖尿病治療に関する生活の質や満足度を質問票で点数化する方法です)で評価）は、どの項目でも大きな差は見られませんでした。安全性では、omarigliptinのグループで低血糖(血糖が下がりすぎた状態で、ふらつきや意識障害などが起こることがあり危険です)は起きず、linagliptinのグループでは透析中の低血糖で1人が途中で中止しました。

この研究は24週間行われた、前向きで、参加者をランダムに2グループに分ける試験でした。治療内容は患者さんも医療者も知っている形式で、複数の施設で実施されました。
対象は、6か月以上透析を続けていて、すでにDPP4阻害薬(体内のホルモンの分解を抑えて、インスリン分泌を助けたり血糖を上げるホルモンを抑えたりすることで血糖を下げる飲み薬です)で3か月以上治療されている20歳以上の2型糖尿病(体の中のインスリンの効きが悪くなったり、分泌が不足したりして血糖が高くなる病気です)患者さんです。血糖が非常に悪い人などは安全面から除外されました。
まず観察期間を置いた後、封筒を使う方法で、毎日linagliptin(1日1回飲むDPP4阻害薬で、この研究では比較対象として使われました)を続けるグループ（1日1回）と、週1回omarigliptin(週1回飲むタイプのDPP4阻害薬で、この研究では透析患者さんでの効果と安全性を調べました)に切り替えるグループに分けました。omarigliptinは週の最初の透析日に透析施設で飲み、看護師が飲んだことを確認しました。
最初の12週間は糖尿病の飲み薬の変更をせず、12週間以降は基準を満たさない場合に限って別の飲み薬の追加を認めました（ただしインスリン(血糖を下げる働きを持つホルモンで、治療では注射薬として使われることが多いです)の追加は禁止）。
評価の中心はHbA1c(過去1〜2か月くらいの平均的な血糖の状態を反映する指標で、糖尿病のコントロール評価に使われます)とGAの変化で、他に透析前後の血糖、血中ホルモンの変化、質問票による治療満足度も調べました。

透析中の2型糖尿病(体の中のインスリンの効きが悪くなったり、分泌が不足したりして血糖が高くなる病気です)患者さんでは、週1回のomarigliptin(週1回飲むタイプのDPP4阻害薬で、この研究では透析患者さんでの効果と安全性を調べました)は、HbA1c(過去1〜2か月くらいの平均的な血糖の状態を反映する指標で、糖尿病のコントロール評価に使われます)で見た血糖コントロールにおいて毎日のlinagliptin(1日1回飲むDPP4阻害薬で、この研究では比較対象として使われました)と同程度に有効で、しかも実際の透析施設の流れの中で投与しやすい可能性が示されました。HbA1cの下がり方はomarigliptinのほうが大きく、透析1回後の血糖低下も大きかったです。
一方で、治療満足度（QOL(生活の質のことで、治療が日常生活に与える負担や満足度などを含めて評価します)）の改善は確認できませんでした。理由として、参加者が高齢であること、すでに治療を受けている人が多いこと、普段から飲む薬が非常に多いことなどが影響した可能性が考えられています。
安全面ではomarigliptinのほうが低血糖(血糖が下がりすぎた状態で、ふらつきや意識障害などが起こることがあり危険です)が少ない可能性が示されましたが、人数が少ない研究なので結論を強く言い切るには限界があります。なお薬代は、示された薬価にもとづく計算では、linagliptinからomarigliptinに変えると年間で1人あたり約3万円安くなる可能性があるとされています（ただし正式な経済評価として検証したわけではありません）。

今回の研究は人数が少なく期間も24週間と短いため、もっと多くの患者さんで、より長い期間の研究が必要です。特にGAやホルモン（glucagon、active GLP-1(食後などに増え、インスリン分泌を助けたり食欲に関わったりするホルモンで、血糖コントロールに重要です)）については、人数が少なくて本当の差を見つけにくかった可能性があります。
また今回は血糖が非常に悪い患者さんが安全面から除外されているため、血糖コントロールが悪い透析患者さんにも同じように効果があるかは今後の課題です。さらに、患者さんの背景（糖尿病の期間など）の違いをよりきちんとそろえることや、ホルモン測定のタイミングを増やすなど、研究方法の改善も求められます。比較対象がlinagliptin(1日1回飲むDPP4阻害薬で、この研究では比較対象として使われました)だけだったため、他の飲み薬と比べた位置づけも今後明らかにする必要があります。