網膜前膜における中心窩無血管領域の形態変化と術後視機能との関連

黄斑上膜（epiretinal membrane：ERM）は、内境界膜（internal limiting membrane：ILM）上で線維細胞性の増殖が起こる頻度の高い黄斑疾患であり、牽引によって黄斑の構造が変形し、その結果として視力低下や変視症（metamorphopsia）などの視機能障害を引き起こす。光干渉断層計（optical coherence tomography：OCT）により、ERMに関連する構造異常（例：ectopic inner retinal layers、外網膜の保たれ具合）と視機能予後との関連は示されてきたが、臨床的な意思決定のために病勢をどのように重症度分類するか、また手術の最適なタイミングをどう定めるかについては、いまだ合意がない。光干渉断層血管撮影（optical coherence tomography angiography：OCTA）を用いると、網膜微小血管と、複数の網膜疾患で変化する黄斑の主要な無灌流領域である中心窩無血管領域（foveal avascular zone：FAZ）を、非侵襲的に評価できる。先行研究では、ERM手術後にFAZサイズが増大しうることが示されていたが、術前から術後にかけてのFAZ形態と視機能の関係は不明確であった。そこで本研究は、特発性ERMに対してILM剥離を伴う硝子体手術（vitrectomy）を行った後のFAZ変化を後ろ向きに評価し、さらに術前FAZ面積比（患眼を健常な対側眼で相対化した比）がERMステージおよび術後視機能とどのように関連するかを検討した。

手術を受けた特発性ERM 36眼（対照として対側の正常眼を使用）において、最良矯正視力（best-corrected visual acuity：BCVA）および縦・横いずれの変視スコア（M-CHARTS）も、術後6か月で有意に改善した（p<0.01）。ERM眼のFAZは硝子体手術後に有意に増大したが、6か月時点でも対側の対照眼より小さいままであった。術前には、牽引に伴う水平方向の収縮と整合して、すべてのERM眼でFAZ面積が対側眼より小さかった。術前FAZ面積比は、ERMステージおよび術前視力と有意な負の相関を示し、より進行したERMほどFAZ収縮が強く、ベースラインの視力が不良であることを示唆した。重要な点として、FAZ面積比はETDRS letter scoreの変化量と負の相関を示した（r=−0.44、p<0.01）。すなわち、術前のFAZ収縮がより強い眼（比が低いほど）ほど、術後の視力改善が大きい傾向があった。一方で、FAZ面積比は術後視力や縦・横のM-CHARTSスコアとは有意な相関を示さず、本データセットでは、FAZ変化が術後の変視を説明するという根拠は得られなかった。

本後ろ向きコホート研究には、新潟大学病院で特発性ERMに対し、片眼のpars plana vitrectomyにERM除去とILM剥離（25Gまたは27G）を施行し（2017年11月〜2020年2月）、少なくとも6か月の追跡を完了した患者を含めた。主な除外基準は、続発性または両眼性ERM、強度近視（眼軸長 >26.5 mm）、20歳未満、白内障手術以外の眼科手術歴、再手術を要する主要な術後合併症、ならびにOCT画質を低下させる、または網膜状態の解釈を混乱させうる併存疾患（例：白内障 >Emery-Little grade III、緑内障、糖尿病網膜症）とした。評価項目は、BCVA（logMARに換算）とETDRS letter scoreで表した視力変化、M-CHARTSによる変視、細隙灯検査、swept-source OCT（SS-OCT）、およびOCTAである。OCTAは中心窩を中心とする3×3 mmスキャン（Cirrus HD-OCT 5000）を用い、解析は表層のセグメンテーション（ILMからinner plexiform layerまで）に限定した。訓練を受けた2名の検者が画像を確認し、ぼやけたスキャンを除外するとともに、必要に応じてFAZ測定を手動で補正した（患者情報は盲検化）。ERMステージはSS-OCTでGovettoらの基準により評価した。OCTA由来の主要指標はFAZ面積比（術前のERM眼FAZを対側眼FAZで割った値）であり、加齢に伴うFAZ変動を対側眼で補正する目的で用いた。術前後の比較にはWilcoxon signed-rank testを用い、FAZ面積比と機能・構造変数の関連はSpearman相関で検定した（p<0.05）。

本コホートでは、FAZ収縮はERM重症度の増加とともに進行するように見え、ILM剥離を伴う硝子体手術後にFAZサイズは有意に増大したが、6か月時点でも対側の正常眼の水準には達しなかった。本研究の中心的な解釈として、術前FAZ面積比は術後の視力反応を示す臨床的に関連性のある指標として機能しうる、すなわち術前のFAZ収縮が大きいほど手術後の視力改善が大きい、という点が挙げられる。著者らは、FAZ収縮が黄斑の水平方向の牽引を反映し、ERMステージングで捉えられる垂直方向の構造変化（例：ectopic inner foveal layersや層構造の破綻）を補完すると論じている。また、外網膜障害（例：ellipsoid zone disruption）がまだ生じていない段階では、牽引を解除することで大きな視力改善が得られうるとしている。これに対し、FAZ指標と変視との関連が検出されなかったことは、少なくとも本研究で用いた画像取得・セグメンテーションの制約下では、表層のFAZ形態だけではERMにおける歪み症状の血管—構造メカニズムを捉えきれない可能性を示唆する。さらに本論文は、推論を控えめにすべき限界として、後ろ向き研究であること、サンプルサイズが小さいこと、追跡期間が短いこと、そしてぼやけた画像を除外してもERMによる層構造の歪みのためにセグメンテーション誤差が生じうることを挙げている。

著者らは、本研究の制約と未解決の問題に基づき、いくつかの今後の課題を提示している。まず、より大規模なサンプルと、より幅広いERMステージ分布を含む研究により、本コホートでは術後視力が概して良好であったことによる天井効果のために、FAZ面積比と術後BCVAの相関が見えにくかった可能性を、より適切に検証すべきだとしている。次に、OCTAシステムおよび解析手法の改良、とくに深層網膜血管ネットワークの詳細評価を可能にする、より正確なセグメンテーションの必要性を強調している。というのも本研究の解析は、Cirrus HD-OCT 5000を用い、表層（ILM–IPL）に限定されていたためである。深層の評価が改善されれば、変視との関連について、本研究ではFAZ指標とM-CHARTS転帰の関連が見られず、先行報告も一貫していない状況の整理に資する可能性がある。さらに、FAZ面積以外の血管指標、たとえば先行研究で述べられた中心窩内と傍中心窩の血管密度の不均衡なども、ERM手術後の機能回復と、牽引性の網膜灌流パターン変化との結びつきをよりよく説明するための、将来の検討対象として挙げられている。

黄斑上膜(黄斑の表面に薄い膜状の組織が増え、網膜を引っぱって視力低下やゆがみを起こす病気です。加齢で起こりやすく、手術で膜を取り除くことがあります。)は、目の奥にある網膜(目の奥にある、光を感じて映像の情報を脳に送る組織です。カメラでいうフィルムやセンサーの役割に近いです。)の中心部（黄斑(網膜の中心にある、細かいものを見るために特に重要な部分です。ここが乱れると視力や見え方に大きく影響します。)）の表面に、薄い膜のような組織が増えてしまう病気です。この膜が網膜を引っぱることで黄斑の形がゆがみ、視力が下がったり、物がゆがんで見えたりします。
これまでOCT(網膜の断面をくわしく撮れる検査です。黄斑の形の乱れや層の状態を評価できます。)という検査で、黄斑の形の変化と見え方の関係が調べられてきましたが、病気の重さをどう分類するかや、いつ手術するのがよいかについては、はっきりした決まりがありません。
そこで本研究では、OCTAという別の検査を使って、黄斑の中心にある血管のない部分（FAZ）が手術の前後でどう変わるかを調べました。特に、手術前のFAZの大きさを、反対側の正常な目と比べた「FAZ面積比(病気の目のFAZ面積を、反対側の正常な目のFAZ面積で割った値です。年齢などの個人差を減らして比較するために使われます。)」が、病気の進み具合や手術後の見え方とどう関係するかを調べました。

特発性黄斑上膜(黄斑の表面に薄い膜状の組織が増え、網膜を引っぱって視力低下やゆがみを起こす病気です。加齢で起こりやすく、手術で膜を取り除くことがあります。)の患者36眼で、手術から6か月後には、矯正した視力（BCVA）と、ゆがんで見える程度（M-CHARTS(変視症（ゆがみ）の程度を測る検査です。縦方向と横方向のゆがみを別々に数値化できます。)）がどちらも良くなりました。
FAZは手術後に大きくなりましたが、6か月後でも正常な反対側の目よりは小さいままでした。手術前は全例で、FAZが反対側の目より小さくなっていました。
手術前のFAZ面積比(病気の目のFAZ面積を、反対側の正常な目のFAZ面積で割った値です。年齢などの個人差を減らして比較するために使われます。)が小さいほど、黄斑上膜の進行度（ステージ）が高く、手術前の視力も悪い傾向がありました。さらに、手術前のFAZ面積比が小さいほど、手術後の視力の改善量が大きい傾向がありました。
一方で、FAZ面積比は、手術後の「ゆがみの見え方（変視）」の値とははっきりした関係が見られませんでした。

新潟大学病院で、特発性黄斑上膜(黄斑の表面に薄い膜状の組織が増え、網膜を引っぱって視力低下やゆがみを起こす病気です。加齢で起こりやすく、手術で膜を取り除くことがあります。)に対して片目の硝子体手術(目の中の硝子体というゼリー状の部分を扱い、網膜の病気を治療する手術です。黄斑上膜では膜を取り、引っぱりを減らします。)を行い、黄斑上膜の除去とILM剥離(内境界膜をはがす操作です。黄斑上膜が再発しにくくする目的で行われます。)を実施し、6か月以上追跡できた患者を対象にした後ろ向き研究(過去の診療記録や検査データをさかのぼって分析する研究です。実施しやすい一方、条件をそろえにくいなどの限界があります。)です。
重い近視、両目の黄斑上膜、他の目の病気など、結果に影響しそうな条件の人は除外しました。
手術前と手術後に、視力（BCVAやETDRS letter score(視力を文字数で点数化する方法です。小さな変化も数値で比べやすく、研究でよく使われます。)）、ゆがみ（M-CHARTS(変視症（ゆがみ）の程度を測る検査です。縦方向と横方向のゆがみを別々に数値化できます。)）、OCT(網膜の断面をくわしく撮れる検査です。黄斑の形の乱れや層の状態を評価できます。)、OCTAなどで評価しました。OCTAは黄斑(網膜の中心にある、細かいものを見るために特に重要な部分です。ここが乱れると視力や見え方に大きく影響します。)中心の小さな範囲を撮影し、主に表層の血管情報からFAZを測定しました。FAZの測定は、必要に応じて訓練された検者が手動で補正しました。
手術前後の変化や、FAZ面積比(病気の目のFAZ面積を、反対側の正常な目のFAZ面積で割った値です。年齢などの個人差を減らして比較するために使われます。)と各データの関係は統計的な方法で検討しました。

黄斑上膜(黄斑の表面に薄い膜状の組織が増え、網膜を引っぱって視力低下やゆがみを起こす病気です。加齢で起こりやすく、手術で膜を取り除くことがあります。)が進むほどFAZは小さくなり、手術で網膜(目の奥にある、光を感じて映像の情報を脳に送る組織です。カメラでいうフィルムやセンサーの役割に近いです。)を引っぱる力が減るとFAZは広がる傾向がありました。ただし、6か月たっても完全には正常な目の大きさに戻りませんでした。
特に重要なのは、手術前のFAZ面積比(病気の目のFAZ面積を、反対側の正常な目のFAZ面積で割った値です。年齢などの個人差を減らして比較するために使われます。)が、手術後に視力がどれだけ良くなるかを予測する手がかりになりうる点です。つまり、手術前にFAZが強く縮んでいる目ほど、手術後の視力の伸びが大きい可能性があります。
ただし今回の条件では、FAZの形だけで「ゆがんで見える症状」を説明できるとは言えませんでした。また、この研究は過去の記録を使った研究で人数も多くないため、結果の解釈には注意が必要です。

今後は、もっと人数を増やし、進行度の幅が広い集団で調べることで、FAZ面積比(病気の目のFAZ面積を、反対側の正常な目のFAZ面積で割った値です。年齢などの個人差を減らして比較するために使われます。)と手術後視力の関係をより確かめる必要があります。
また、OCT(網膜の断面をくわしく撮れる検査です。黄斑の形の乱れや層の状態を評価できます。)Aの解析技術を改善して、より深い層の血管まで正確に調べられるようにすることが重要です。そうすれば、FAZや血管の変化と「ゆがみ」の症状との関係も、よりはっきりする可能性があります。
さらに、FAZの面積だけでなく、黄斑(網膜の中心にある、細かいものを見るために特に重要な部分です。ここが乱れると視力や見え方に大きく影響します。)中心付近とその周りでの血管の密度の偏りなど、別の血管指標も合わせて調べることが課題として挙げられています。