喉頭異常感症に対するボノプラザンフマル酸塩とSNRIの効果 : GETS-J(日本語版GETS)を用いた評価

咽喉頭異常感（abnormal sensation in the throat: AST）は日本で一般的に用いられる用語で、通常の局所診察では説明できない、のどの持続的な異常感を指し、globus sensation（咽喉頭異常感）および関連する訴えを含む。先行研究は、globus/ASTが多因子性であり、構造的要因、機能的要因、心因性要因が関与することを示している。globusはgastro-esophageal reflux disease（GERD）の食道外症状として現れることがある一方、すべての症例でreflux（逆流）が関与するわけではなく、誰が制酸治療の恩恵を受けるのかが不明確である。Multichannel intraluminal pH-impedance testing（MII）は逆流の関与を特定できるが、侵襲的で高コストのため、全例に実施するのは現実的ではない。さらに、不安や抑うつなどの心理的要因もAST症状を引き起こしたり悪化させたりし得ることから、抗うつ薬治療の検討も動機づけられる。こうした背景のもと、本研究はAST患者のうち、制酸治療に反応しやすい人と抗うつ薬治療に反応しやすい人を同定することを目的とした。そのために著者らは、治療前の患者報告アウトカム（patient-reported outcome measures: PROMs）であるJapanese Glasgow Edinburgh Throat Scale（GETS-J）、Frequency Scale for the Symptoms of GERD（FSSG）、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）が治療反応の予測に役立つかを評価した。

potassium-competitive acid blocker（P-CAB）療法（vonoprazan fumarate 20 mg/day）を4週間行った後、GETS-Jのpain/swellingスコアとGETS-Jのsomatic distressスコアは有意に低下したが、他のGETS-J症状サブスケールは低下しなかった。同時に、FSSGのacid refluxサブスケールはP-CAB後に有意に低下した一方、FSSGのesophageal dysmotilityサブスケールは低下しなかった。HADSのanxietyスコアはP-CABとserotonin noradrenaline reuptake inhibitor（SNRI）治療のいずれでも有意に低下したが、HADSのdepressionスコアは低下しなかった。P-CABでは、GETS-J pain/swellingの改善比（post/pre）がsomatic distressの改善比と正の相関を示した（r = 0.409, p < 0.05）。これは、pain/swelling症状の改善と、疾患に関連する苦痛（distress）の減少が結びつくことを支持する。症状50%以上の減少（≥ 50%）を反応の基準とすると、P-CAB反応者は31人中14人で（有効率45.1%）、反応者は非反応者に比べて治療前のGETS-J pain/swelling、globus、somatic distressスコアが高かった。ROC解析ではAUCがそれぞれ0.792（pain/swelling）、0.819（globus）、0.706（somatic distress）であった。GETS-J pain/swellingのカットオフ値11は、P-CAB反応予測において感度62.5%、特異度80%であった。
SNRI（milnacipran hydrochloride 15 mg/day）では、GETS-J somatic distressのみが低下し（GETS-J症状サブスケールおよびFSSGサブスケールには有意な変化なし）、somatic distressの50%以上低下（≥ 50%）を反応と定義すると、反応者は21人中10人（48%）であった。SNRI反応者は非反応者より治療前のGETS-J globusスコアが低く、ROCのAUCは0.741で、カットオフ6.5は感度70%、特異度73%であった。著者らは、somatic distressの改善がHADS anxietyの改善と相関しなかったため、SNRIによるsomatic distressへの効果が特異的かどうかには不確実性があると述べている。

本研究には、1か月を超えてASTが持続する52人（男性25人、女性27人、年齢58.8 ± 12.2歳）が登録された。全員が内視鏡検査を含む通常の診察で局所の異常所見を認めなかった。倫理審査委員会の承認（新潟大学医歯学総合病院、#2015–2505）および文書同意のもと、患者は選択基準なしに無作為に2つの4週間治療のいずれかへ割り付けられた：vonoprazan fumarate 20 mg/dayによるP-CAB治療（n = 31）またはmilnacipran hydrochloride 15 mg/dayによるSNRI治療（n = 21）。評価は治療前後に3つのPROMで行った：(i) GETS-J（10項目；dysphagia、globus sensation、pain/swellingの症状サブスケールとsomatic distress成分）、(ii) FSSG（12項目；acid refluxとesophageal dysmotilityのサブスケール）、(iii) HADS（anxietyとdepressionのサブスケール）。治療前後の変化は対応のあるt検定で検定した。「改善比」は治療後スコアを治療前スコアで割った値（post/pre）と定義し、改善比同士の関係はPearsonの相関で評価した。反応者は先行するglobus治療研究に一致させて、50%以上の低下（≥ 50%）で定義した：P-CABでは改善した唯一の症状サブスケールであるGETS-J pain/swellingで反応を判定し、SNRIでは改善した唯一のGETS-J領域であるGETS-J somatic distressで反応を判定した。治療前サブスケールスコアはWelchの検定で反応者と非反応者を比較し、ROC曲線を作成して予測精度とカットオフを推定した（全体を通してp < 0.05を閾値）。

本研究は、P-CAB治療の恩恵を受けるAST患者は、とくにpain/swelling症状が目立つことに特徴づけられ、GETS-Jのpain/swellingサブスケールが治療前の実用的な反応予測指標になり得ると結論づけている。治療前のpain/swellingスコア11（21点満点）は、P-CAB反応者の同定で高い特異度（80%）を示した一方、感度は中等度（62.5%）であり、著者らはpain/swellingスコアが11未満の場合にはP-CAB治療を推奨しないとしている。結果パターンについて著者らは、酸分泌抑制が逆流症状（FSSG acid reflux）とpain/swellingを減らし、それがsomatic distressの減少と関連するという解釈と整合的であると述べ、P-CAB後の不安低下は直接の精神作用というより苦痛の軽減を反映している可能性があるとも示唆している。対照的に、SNRI治療はのどの症状サブスケールを直接改善しなかったが、somatic distressと不安を低下させ、globus症状が軽い患者（GETS-J globus ≤ 6.5）でより良好な反応が見られた。著者らは、ASTにおける初期治療選択において、侵襲的な生理学的検査の代替としてPROMに基づく方法を位置づけつつ、SNRI関連の改善の特異性には不確実性が残ることも認めている。

著者らは、laryngopharyngeal reflux diseaseが疑われる場合、初期にpH-impedanceやmanometry検査を行うことは、経験的なPPI試験より費用面で優れることがあり得る一方、AST患者全員にそのような検査を適用するのは非現実的だと論じている。実用的な次の一歩として、GETS-Jサブスケールを治療選択の指針に用いることを提案している。すなわち、pain/swellingサブスケールで制酸治療の候補を選び、globusサブスケールでSNRIによりsomatic distressの改善が見込まれる人を見分けるというものである。また、P-CABの予測ルールは感度より特異度を重視しているため、真の反応者の一部を見落とす可能性がある点を示し、さらにSNRIの効果は、somatic distressの改善が不安の改善と相関しなかったことから非特異的である可能性を指摘している。加えて、制酸治療の処方前に（例えばMIIにより）逆流関連の症例を同定できれば治療効果が改善する可能性があるとも述べるが、これは本データセットで実証された所見ではなく期待として提示している。

咽喉頭異常感(診察で原因が見つからないのに、のどの違和感が続く状態です。つかえ感や異物感などを含み、日本では広く使われる言い方です。原因が複数あり得るため、治療法選びが難しい点が重要です。)は、のどを診察してもはっきりした原因が見つからないのに、「何かつかえている感じ」などの違和感が続く状態のことです。原因は1つではなく、体のつくりの問題、動きの問題、心の状態など、いくつかが関わると言われています。
この症状は、胃酸が食道に逆流(胃の内容物が上に戻ってくることです。のどや食道を刺激して症状の原因になる可能性があります。)する病気が関係して起こることもありますが、すべての人が逆流のせいとは限りません。そのため、胃酸を抑える薬が効く人と効かない人がいます。逆流が本当に関係しているかは詳しい検査で調べられますが、その検査は体への負担や費用が大きく、全員に行うのは現実的ではありません。
一方で、不安や気分の落ち込みなどの心理的な要因が症状を起こしたり悪化させたりすることもあるため、抗うつ薬が役立つ可能性もあります。
そこでこの研究は、咽喉頭異常感の患者さんのうち、胃酸を抑える薬が効きやすい人と、抗うつ薬が効きやすい人を見分けることを目標にしました。そのために、治療前に患者さん自身が答える質問票（GETS-J(のどの症状を質問票で点数化する方法の日本語版です。のみこみづらさ、つかえ感、痛みや腫れに加えて、症状によるつらさも評価でき、治療の合いそうな人を考える材料になります。)、FSSG(逆流に関係する症状を質問票で点数化する方法です。酸の逆流に近い症状と、食道の動きに関係する症状を分けて見られる点が重要です。)、HADS(不安と抑うつの程度を質問票で点数化する方法です。心理的な要因が症状に関係している可能性を考えるために使われます。)）が、治療の効きやすさを予測できるかを調べました。

胃酸を強く抑える薬（P-CAB(胃酸を作る仕組みを強く止める薬の種類です。胃酸を抑えることで逆流に関係する症状が軽くなる可能性があり、誰に効くかを見分けることが重要です。)）を4週間使うと、GETS-J(のどの症状を質問票で点数化する方法の日本語版です。のみこみづらさ、つかえ感、痛みや腫れに加えて、症状によるつらさも評価でき、治療の合いそうな人を考える材料になります。)の「痛みや腫れ」に関する点数と、「症状によるつらさ」に関する点数が下がりました。しかし、のどの他の症状の点数ははっきり下がりませんでした。あわせて、FSSG(逆流に関係する症状を質問票で点数化する方法です。酸の逆流に近い症状と、食道の動きに関係する症状を分けて見られる点が重要です。)の「酸の逆流(胃の内容物が上に戻ってくることです。のどや食道を刺激して症状の原因になる可能性があります。)」に関する点数は下がりましたが、「食道の動きの悪さ」に関する点数は下がりませんでした。
不安の点数（HADS(不安と抑うつの程度を質問票で点数化する方法です。心理的な要因が症状に関係している可能性を考えるために使われます。)の不安）は、P-CABでも抗うつ薬（SNRI(脳内の神経伝達物質のバランスに関わり、不安や抑うつなどの治療に使われる薬の種類です。のどの症状そのものではなく、症状によるつらさを軽くする目的で検討されます。)）でも下がりましたが、抑うつの点数は下がりませんでした。
P-CABでは、「痛みや腫れ」がよくなるほど「症状によるつらさ」も減る関係が見られました。症状が50%以上減った人を「効いた人」とすると、P-CABが効いた人は31人中14人（約45%）でした。効いた人は、治療前の「痛みや腫れ」「つかえ感」「つらさ」の点数が高い傾向がありました。特に「痛みや腫れ」の点数が11以上だと、P-CABが効く人を見つけやすい可能性が示されました。
SNRIでは、GETS-Jの「症状によるつらさ」だけが下がり、のどの症状そのものや逆流症状の点数ははっきり変わりませんでした。「つらさ」が50%以上減った人を効いた人とすると、SNRIが効いた人は21人中10人（48%）でした。SNRIが効いた人は、治療前の「つかえ感」の点数が低い傾向があり、点数が6.5以下の人で効きやすい可能性が示されました。ただし、つらさの改善と不安の改善が必ずしも結びつかなかったため、SNRIが本当に症状に特別に効いたのかははっきりしない部分があります。

のどの違和感が1か月以上続く52人が研究に参加しました。全員、内視鏡を含む普通の診察では、のどに明らかな異常が見つかりませんでした。
参加者は無作為に2グループに分けられ、4週間の治療を受けました。1つはP-CAB(胃酸を作る仕組みを強く止める薬の種類です。胃酸を抑えることで逆流に関係する症状が軽くなる可能性があり、誰に効くかを見分けることが重要です。)（vonoprazan 20 mg/日）、もう1つはSNRI(脳内の神経伝達物質のバランスに関わり、不安や抑うつなどの治療に使われる薬の種類です。のどの症状そのものではなく、症状によるつらさを軽くする目的で検討されます。)（milnacipran 15 mg/日）です。
治療の前後で、GETS-J(のどの症状を質問票で点数化する方法の日本語版です。のみこみづらさ、つかえ感、痛みや腫れに加えて、症状によるつらさも評価でき、治療の合いそうな人を考える材料になります。)（のどの症状とつらさ）、FSSG(逆流に関係する症状を質問票で点数化する方法です。酸の逆流に近い症状と、食道の動きに関係する症状を分けて見られる点が重要です。)（逆流(胃の内容物が上に戻ってくることです。のどや食道を刺激して症状の原因になる可能性があります。)に関する症状）、HADS(不安と抑うつの程度を質問票で点数化する方法です。心理的な要因が症状に関係している可能性を考えるために使われます。)（不安と抑うつ）という3つの質問票で評価しました。どれだけ改善したかを統計的に比べ、さらに「50%以上点数が下がった人」を効いた人として、治療前の点数で見分けられるかをROC曲線(ある点数で「効く人」「効かない人」をどれくらい上手に分けられるかを調べる方法です。カットオフ値を決めるのに使われ、予測の良さを評価できます。)という方法で調べました。

P-CAB(胃酸を作る仕組みを強く止める薬の種類です。胃酸を抑えることで逆流に関係する症状が軽くなる可能性があり、誰に効くかを見分けることが重要です。)が効きやすい咽喉頭異常感(診察で原因が見つからないのに、のどの違和感が続く状態です。つかえ感や異物感などを含み、日本では広く使われる言い方です。原因が複数あり得るため、治療法選びが難しい点が重要です。)の患者さんは、治療前から「のどの痛みや腫れ」の症状が目立つことが特徴だと考えられました。GETS-J(のどの症状を質問票で点数化する方法の日本語版です。のみこみづらさ、つかえ感、痛みや腫れに加えて、症状によるつらさも評価でき、治療の合いそうな人を考える材料になります。)の「痛みや腫れ」の点数は、治療前にP-CABが効きそうかを予測する手がかりになり得ます。特に点数が11未満の場合、この研究ではP-CABを勧めにくいという考え方が示されました。
一方SNRI(脳内の神経伝達物質のバランスに関わり、不安や抑うつなどの治療に使われる薬の種類です。のどの症状そのものではなく、症状によるつらさを軽くする目的で検討されます。)は、のどの症状そのものを直接よくしたとは言いにくいものの、「症状によるつらさ」を減らす効果が見られ、特に「つかえ感」が軽い人で効きやすい可能性がありました。ただし、効果のはっきりした理由はまだ確実ではありません。
この研究は、負担の大きい検査を全員に行えない状況で、質問票（PROM(患者さんが自分で答える質問票による評価方法です。症状の感じ方や生活への影響を数値化でき、侵襲的な検査の代わりに治療選択の参考にできます。)）を使って初期治療の選び方を考えるという点に意味があります。

逆流(胃の内容物が上に戻ってくることです。のどや食道を刺激して症状の原因になる可能性があります。)が強く疑われる場合は、最初に詳しい検査を行う方が、やみくもに薬を試すより費用面で良い可能性もあります。しかし、咽喉頭異常感(診察で原因が見つからないのに、のどの違和感が続く状態です。つかえ感や異物感などを含み、日本では広く使われる言い方です。原因が複数あり得るため、治療法選びが難しい点が重要です。)の全員にその検査を行うのは現実的ではありません。
そのため、次の実用的な方法として、GETS-J(のどの症状を質問票で点数化する方法の日本語版です。のみこみづらさ、つかえ感、痛みや腫れに加えて、症状によるつらさも評価でき、治療の合いそうな人を考える材料になります。)の点数を目安に治療を選ぶ案が示されました。具体的には、「痛みや腫れ」が強い人は胃酸を抑える治療を考え、「つかえ感」が軽い人はSNRI(脳内の神経伝達物質のバランスに関わり、不安や抑うつなどの治療に使われる薬の種類です。のどの症状そのものではなく、症状によるつらさを軽くする目的で検討されます。)でつらさが改善する可能性を考える、という考え方です。
ただし、P-CAB(胃酸を作る仕組みを強く止める薬の種類です。胃酸を抑えることで逆流に関係する症状が軽くなる可能性があり、誰に効くかを見分けることが重要です。)の見分け方は「効かない人を避ける」ことを重視しているため、本当は効く人を一部見落とす可能性があります。またSNRIの効果は、はっきり特別な効果と言い切れない可能性があるため、今後さらに確かめる必要があります。