脳血管疾患の既往および耐糖能とその組み合わせがその後の脳血管疾患発症に与える影響

脳血管疾患（cerebrovascular disease: CVD）は、健康寿命と生活の質を大きく低下させ、長期介護に高い費用を要するため、依然として主要な公衆衛生上の問題である。脳卒中死亡率は低下しているものの、脳卒中発症率の低下は比較的小さく、日本では脳卒中後の障害（例：麻痺、構音障害）と、脳卒中後ケアに伴う経済的負担が依然として大きい。CVDの既往は再発リスクを強く高めることが知られており、国際的なメタ解析および日本のコホートの双方で高い再発率が報告されている。糖尿病（diabetes mellitus）もCVDの確立した修正可能な危険因子である一方で、「境界型血糖」（borderline glycemia：糖尿病前段階の高血糖）に関するエビデンスは一貫していない。著者らは、境界型血糖が冠動脈疾患に及ぼす影響は冠動脈疾患既往と比べて小さいという先行研究を踏まえ、大規模な日本の実臨床データを用いて、血糖状態（正常血糖、境界型血糖、糖尿病）とCVD既往が、その後の新規CVD発症にどのように共同して関連するか、またそれらの影響が加算的に見えるかを明らかにすることを目的とした。

日本人男性363,627人を中央値5.2（4.2, 6.7）年追跡したところ、ベースラインでのCVD既往は、血糖状態にかかわらず、その後のCVD発症率の著明な上昇と関連していた。発症率（人年あたり1,000人）は、正常血糖で0.88（CVD-）対12.69（CVD+）、境界型血糖で1.46対16.43、糖尿病で3.11対21.44であった。多変量Coxモデルでは、CVD既往は血糖状態とは独立して、その後のCVDイベントのハザードをおよそ5〜8倍高めることに対応していた。境界型血糖は、参加者にCVD既往があるかどうかにかかわらず、将来のCVDリスク上昇とは関連しなかった。糖尿病はCVD既往のない者（一次予防の文脈）においてのみCVDリスクを増加させ、CVD既往のある者（二次予防の文脈）ではリスクを増加させなかった。さらに著者らは、CVD既往と糖尿病の両方を有することによる加算的効果は認められないと報告している。危険因子解析では、CVD-群において年齢、現在喫煙、収縮期血圧（SBP）、HDL-CがCVD発症と関連した一方、CVD+群では境界型血糖および糖尿病のカテゴリーにおいてSBPが主要な予測因子であり、LDL-Cはいずれのカテゴリーでも危険因子ではなかった。

本研究は、全国規模の日本のレセプト（claims）ベースのデータベース（被保険者805,992人；企業の従業員と扶養家族）を用いた後ろ向きコホート解析である。解析対象は、2008年4月1日から2016年7月31日の間に少なくとも3年間の追跡があり（追跡は2019年8月31日まで延長）、18〜72歳の男性とした。女性はCVD発症率が低いことから除外し、健康診断の検査データがない者も除外した結果、363,627人の男性を解析した。血糖状態は空腹時血漿血糖（FPG）、HbA1c、および抗糖尿病薬処方により定義した。正常血糖は、抗糖尿病薬なしでFPG < 5.6 mmol/LかつHbA1c < 5.7%（39 mmol/mol）の両方を満たすこととした。境界型血糖は、抗糖尿病薬なしでFPG 5.6–6.9 mmol/Lおよび／またはHbA1c 5.7–6.4%（39–46 mmol/mol）とした。糖尿病は、FPG > 7.0 mmol/Lおよび／またはHbA1c > 6.5%（47 mmol/mol）、または抗糖尿病薬処方のいずれかと定義した。CVD既往および致死／非致死の新規CVDアウトカム（虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、外傷性ではない脳内出血）は、ICD-10コード、処置、および質問票により同定した。新規CVDとの関連は、多変量Cox回帰で評価し、年齢、BMI、SBP、LDL-C、HDL-C、現在喫煙で調整した。選択した変数については、1-SD増加あたりのハザード比も算出した。解析はSPSS（version 19.0）で行い、P < 0.05を統計学的有意とした。

本研究は、日本人男性の大規模な実臨床コホートにおいて、CVD既往がその後のCVDリスクを決定づける主要因であり、すべての血糖カテゴリーでリスクをおよそ5〜8倍に高めると結論づけている。これに対し、血糖異常の寄与は比較的限定的で、境界型血糖は将来のCVDを予測せず、糖尿病はCVD既往のない者においてのみリスクを増加させ、CVD既往と糖尿病が併存しても加算的なリスクは観察されなかった。著者らはこれらの所見を、CVDにおいては血糖状態の影響は既往歴より小さいことを示すものと解釈し、CVD既往と耐糖能状態の双方を考慮して、リスク管理戦略は個別化されるべきだとしている。危険因子のパターンは、特にCVD既往があり血糖代謝異常を有する個人において、SBPがとりわけ重要な修正可能因子であることをさらに示唆した一方、層別解析ではLDL-Cは予測因子としては示されなかった。本研究は、経済的生産性に関わる就労年齢人口において、CVD既往と血糖カテゴリーの共同効果を明確にした、大規模なレセプト連結健康診断研究として位置づけられる。

著者らは、現在のデータセットと研究デザインの限界に基づき、今後の研究課題をいくつか挙げている。まず、女性ではイベント率が低いことに加え、耐糖能障害がCVDに与える影響に性差がある可能性もあるため、東アジア女性の十分に大規模なコホートにより性別特異的な関連を評価する必要があるとしている。また、経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test: OGTT）データがないため、とくに耐糖能障害を有する者が正常血糖群に含まれるなどの誤分類が生じた可能性を指摘し、OGTT結果を組み込んだデータセットにより、空腹時ベースの血糖異常と負荷後血糖異常の差異をより明確にできると述べている。さらに、脳卒中サブタイプの分布（例：頭蓋内出血リスク）に差があることや、糖尿病は他の脳卒中タイプより虚血性脳卒中やラクナ梗塞とより強く関連する可能性が報告されているにもかかわらず、本研究ではCVDサブタイプ別の解析を行っていないため、サブタイプで層別した解析を提案している。最後に、追跡期間中の血糖状態、他の危険因子、または治療の変化がアウトカムに与える影響を検討できなかった点を挙げ、境界型血糖から糖尿病への進行が心血管リスク上昇と関連することが示されているため、今後は境界型血糖が持続するのか進行するのかを追跡し、時間変化する危険因子や治療情報を組み込むべきだとしている。

脳血管疾患(脳の血管に異常が起きて、脳にダメージが出る病気のまとめた呼び方です。代表例が脳卒中で、命に関わったり、後遺症が残ったりするため重要です。)は、命に関わるだけでなく、後遺症によって生活の質や健康寿命を大きく下げ、介護などの費用もかかるため、今でも重要な健康問題です。日本では脳卒中(脳の血管が詰まるか破れることで、急に脳の働きが悪くなる状態です。後遺症が残りやすく、再発もしやすいので予防と管理が大切です。)で亡くなる人は減ってきていますが、脳卒中になる人の減り方は小さく、麻痺やうまく話せなくなるなどの後遺症、治療や介護の負担はまだ大きいままです。
また、脳血管疾患に一度かかった人は再発しやすいことが知られています。一方で、糖尿病(血糖が慢性的に高くなる病気です。血管を傷つけやすく、脳卒中などの病気につながるため、治療や生活管理が重要です。)は脳血管疾患の予防で改善できる危険因子ですが、糖尿病の一歩手前である「境界型血糖(糖尿病ではないものの血糖が高めの状態で、糖尿病の前段階とされます。将来の病気のリスク評価や生活改善の判断で使われます。)」が脳血管疾患にどれくらい関係するかは、研究結果がはっきりそろっていません。
そこでこの研究は、日本の大規模な医療データを使って、血糖の状態（正常、境界型、糖尿病）と脳血管疾患の既往(過去にその病気にかかったことがあるという意味です。再発リスクを考えるうえで強い手がかりになります。)が、その後の新しい脳血管疾患の発症にどう関係するか、また両方があるとリスクが単純に足し算で増えるのかを調べました。

日本人男性363,627人を平均的に約5年追跡すると、最初の時点で脳血管疾患(脳の血管に異常が起きて、脳にダメージが出る病気のまとめた呼び方です。代表例が脳卒中で、命に関わったり、後遺症が残ったりするため重要です。)の既往(過去にその病気にかかったことがあるという意味です。再発リスクを考えるうえで強い手がかりになります。)がある人は、血糖の状態に関係なく、その後の脳血管疾患がとても起こりやすいことが分かりました。発症率は、既往がない人に比べて既往がある人で大きく高くなっていました。
統計モデルで他の要因も考慮しても、脳血管疾患の既往があることは、将来の脳血管疾患の起こりやすさを約5〜8倍に高めていました。
一方で、境界型血糖(糖尿病ではないものの血糖が高めの状態で、糖尿病の前段階とされます。将来の病気のリスク評価や生活改善の判断で使われます。)は、脳血管疾患の既往がある人でもない人でも、将来の脳血管疾患リスクの上昇と結びつきませんでした。糖尿病(血糖が慢性的に高くなる病気です。血管を傷つけやすく、脳卒中などの病気につながるため、治療や生活管理が重要です。)は、脳血管疾患の既往がない人ではリスクを上げましたが、既往がある人ではリスクを上げませんでした。さらに、脳血管疾患の既往と糖尿病の両方があっても、リスクが単純に上乗せされて増えるような結果は見られませんでした。
危険因子の分析では、既往がない人では年齢、喫煙、収縮期血圧(血圧の上の値で、心臓が血液を押し出すときの圧力です。脳卒中の予防では特に重要な管理項目です。)、HDLコレステロール(余分なコレステロールを回収する働きがあるとされる指標です。生活習慣や心血管リスクの評価に使われます。)などが関係していましたが、既往がある人では特に収縮期血圧が重要な手がかりになっていました。LDLコレステロール(血管にたまりやすい性質があり、動脈硬化と関係する指標です。治療目標としてよく使われます。)は、どのグループでも明確な危険因子とはなりませんでした。

全国規模のレセプト(病院での診療内容や薬、検査などの記録をもとに医療費を請求するためのデータです。大人数を長期間追う研究に使えます。)情報を中心としたデータベースを使い、過去の記録をさかのぼって調べる研究が行われました。対象は18〜72歳の男性で、一定期間以上追跡でき、健康診断の血液検査データがある人に絞った結果、363,627人になりました。
血糖の状態は、空腹時血糖、HbA1c(過去1〜2か月くらいの平均的な血糖の高さを表す検査値です。一時的な変動よりも長期的な血糖管理の目安になります。)、糖尿病(血糖が慢性的に高くなる病気です。血管を傷つけやすく、脳卒中などの病気につながるため、治療や生活管理が重要です。)の薬が処方されているかどうかで、正常・境界型・糖尿病に分類しました。脳血管疾患(脳の血管に異常が起きて、脳にダメージが出る病気のまとめた呼び方です。代表例が脳卒中で、命に関わったり、後遺症が残ったりするため重要です。)の既往(過去にその病気にかかったことがあるという意味です。再発リスクを考えるうえで強い手がかりになります。)や、その後に起きた新しい脳血管疾患（虚血性脳卒中(脳の血管が詰まって脳への血流が不足し、脳細胞が傷つくタイプの脳卒中です。予防には血圧や生活習慣の管理が関わります。)、一過性脳虚血発作(脳の血流が一時的に悪くなり、短時間だけ麻痺などの症状が出て治る状態です。本格的な脳卒中の前触れになることがあります。)、外傷ではない脳内出血(脳の中の血管が破れて出血する状態です。血圧が大きく関係することが多いです。)）は、病名コードや医療処置などの情報から判断しました。
そして年齢、体格、血圧、脂質、喫煙などの影響を調整しながら、将来の脳血管疾患との関連を統計的に評価しました。

この研究から、日本人男性では「過去に脳血管疾患(脳の血管に異常が起きて、脳にダメージが出る病気のまとめた呼び方です。代表例が脳卒中で、命に関わったり、後遺症が残ったりするため重要です。)を起こしたことがあるかどうか」が、その後の脳血管疾患リスクを決める非常に強い要因であり、血糖の状態に関係なくリスクを約5〜8倍に高めることが示されました。
それに比べると血糖異常の影響は限定的で、境界型血糖(糖尿病ではないものの血糖が高めの状態で、糖尿病の前段階とされます。将来の病気のリスク評価や生活改善の判断で使われます。)は将来の脳血管疾患の予測につながらず、糖尿病(血糖が慢性的に高くなる病気です。血管を傷つけやすく、脳卒中などの病気につながるため、治療や生活管理が重要です。)も既往(過去にその病気にかかったことがあるという意味です。再発リスクを考えるうえで強い手がかりになります。)がない人でのみリスクを上げる結果でした。さらに、既往と糖尿病が両方あっても単純な上乗せ効果は見られませんでした。
また、特に既往があり血糖に問題がある人では、血圧（収縮期血圧(血圧の上の値で、心臓が血液を押し出すときの圧力です。脳卒中の予防では特に重要な管理項目です。)）の管理がとても重要だと考えられる結果でした。働く世代に近い大規模集団で、既往と血糖状態を組み合わせてリスクを整理した点に意味があります。

今後の課題として、女性は発症が少ないため今回除かれましたが、性別で影響が違う可能性があるので、女性でも十分な人数で調べる必要があります。
また、この研究では経口ブドウ糖負荷試験のデータがないため、本当は耐糖能に問題がある人が正常群に入ってしまった可能性があります。将来はこの検査結果も含めて、空腹時の血糖異常と負荷後の血糖異常の違いをよりはっきりさせることが求められます。
さらに、脳血管疾患(脳の血管に異常が起きて、脳にダメージが出る病気のまとめた呼び方です。代表例が脳卒中で、命に関わったり、後遺症が残ったりするため重要です。)には種類があり、糖尿病(血糖が慢性的に高くなる病気です。血管を傷つけやすく、脳卒中などの病気につながるため、治療や生活管理が重要です。)が特に関係しやすいタイプがある可能性があるため、タイプ別の分析も必要です。追跡中に血糖状態や治療が変化した影響も十分に見られていないので、境界型血糖(糖尿病ではないものの血糖が高めの状態で、糖尿病の前段階とされます。将来の病気のリスク評価や生活改善の判断で使われます。)が続くのか糖尿病に進むのかも含めて、時間による変化を追う研究が望まれます。