ミャンマーにおける小児ウイルス性急性下気道感染症の臨床像とその転帰

気管支炎、細気管支炎、肺炎などを含む急性下気道感染症（acute lower respiratory infection: ALRI）は、世界的に小児死亡の主要因であり、死亡は低・中所得国に集中している。生活環境の改善、抗菌薬へのアクセス拡大、Haemophilus influenzae type b（Hib）ワクチンおよび肺炎球菌結合型ワクチン（pneumococcal conjugate vaccines: PCV）による乳児期の予防接種によって、予防と治療は改善してきたものの、ALRIは依然として大きな死亡負担をもたらしている。近年、複数の地域での研究により、小児ALRIの病因が相対的にウイルスへシフトしている可能性が示唆されており、これは分子診断の普及や、ワクチン導入による細菌性疾患の減少が一因とされる。ミャンマーでは、Hibワクチンが2012年に、10価PCV（PCV10）が2016年に導入されたが、小児死亡率は依然として高く、その多くはALRIやその他の感染症に起因するとされる一方、小児ALRIの病因と転帰に関する現地データは限られている。そこで本研究は、ヤンゴンにおけるALRIで入院した小児の特徴を明らかにすることを目的とし、主として院内死亡例の臨床像に焦点を当て、次いでALRIに関連するウイルス病原体の同定を行った。

ALRIで入院し登録された570人の小児のうち、院内死亡率は5%（28/570）で、9%が集中治療を要した。対象は乳児が中心で（年齢中央値8か月；IQR: 4–15）、中等度〜重度の発育不全（weight-for-age Z score < −2）が25%と多かった。RT-PCRによりウイルス核酸は患者の88%で検出され、検出頻度が最も高かったのはRSV B（36%）とヒトライノウイルス（human rhinovirus: hRV）（28%）であった。その他のウイルスとして、hMPV（13%）、アデノウイルス（13%）、エンテロウイルス（12%）、RSV A（10%）、インフルエンザA（9%）が含まれた。RSVの検出は乳児の方が6〜12歳の小児より多かった（52% vs 29%；P < 0.001）のに対し、インフルエンザは乳児で少なかった（7% vs 14%；P = 0.004）。重複感染（coinfection）は頻繁で、37%が2種類以上のウイルスを有し、最も多かった組み合わせはRSV+hRV（重複感染の31%）であった。ただし、検出されたウイルス数によって死亡率や入院期間に有意差はなかった。重症ALRIは19%（107/570）を占め、非重症例より死亡率が著しく高かった（19% vs 2%；P < 0.001）。また重症例では、定期予防接種（routine immunisation）が未実施である割合が高かった（22% vs 10%；P = 0.01）。死亡例では89%で少なくとも1種類のウイルスが検出され、インフルエンザA（29%）とRSV B（21%）が最も多かった。死亡例は、バイタルサインの悪化および呼吸障害を示す所見（例：SpO2低下、チアノーゼ、うなり呼吸（grunting）、毛細血管再充満時間の延長）をより多く示した。肺炎球菌の鼻咽頭保菌はPCRで45%に検出されたが、PCV10接種の有無、重症度、死亡の別による有意差はなかった。

著者らはヤンゴンのYankin Children Hospital（YKCH）で前向き研究を行い、2017年4月1日から2019年3月30日までにALRIで入院した適格小児を登録した。主要評価項目は院内死亡したALRI患者の臨床的特徴づけ、二次評価項目はウイルス病原体の同定とした。研究期間中のALRI入院5463例のうち、570人（10.4%）を登録した。季節性パターンを捉えるため、年間約300人を目標に、月ごとの登録を計画した。臨床データには、人口統計情報（例：年齢、性別）、栄養状態（weight-for-age Z scoreを含む）、予防接種状況（PCV10とHibを含む）、症状持続期間および濃厚接触、バイタルサイン、身体診察所見、検査（実施された場合の一部血液検査および胸部X線）、治療パターン（特に抗菌薬使用）、ICUの必要性、入院期間、院内死亡が含まれた。ウイルス検出は鼻咽頭検体を用いたRT-PCRで行い、RSVおよびインフルエンザの迅速診断検査はほぼ全例（99%）で使用し、迅速検査とPCRの比較を可能にした。肺炎球菌保菌は鼻咽頭からのPCRで評価した。解析では、カテゴリ変数の比較にχ2検定、連続変数の比較にMann–Whitney U検定を用い、有意水準はp < 0.05とした。転記誤りを減らすため、データ入力は二重化した。

本研究は、ミャンマーで入院する小児においてウイルス性ALRIが大きな負担となっており、とくに乳児で顕著で、院内死亡率も比較的高い（4.9–5%）ことを結論づけている。全体ではRSV BとhRVが最も頻繁に検出された一方、死亡例ではインフルエンザAとRSV Bが最も多く、著者らはこの2つのウイルスをミャンマーにおける臨床上の重点対象および予防戦略上の重要な標的として強調している。臨床的には、死亡した小児はバイタルサインの異常が有意に多く、重い呼吸器疾患と灌流不全を示す指標もより頻繁であったことから、バイタルサインの慎重な測定と焦点を絞った身体診察により、単一のバイタルサインでは決定的なスクリーニング性能が得られないという著者らの指摘があるものの、高リスク患者を早期に見分けられる可能性が示唆された。また、ウイルス感染が疑われるにもかかわらず抗菌薬使用が広範にみられ（57%が抗菌薬を使用；そのうち3分の1が2剤以上を使用）、著者らは抗菌薬耐性への懸念と、抗菌薬は二次性の細菌感染が疑われる場合に限って使用すべき必要性を強調している。さらに、肺炎球菌保菌率が高い（45%）ことはPCV10導入直後の基礎データを提供するが、本研究では保菌と重症度または死亡との関連は認められなかった。

著者らは、観察されたウイルス疫学に合わせて、予防と診断戦略を強化する必要があると主張する。具体的には、ハイリスクの乳児・小児に対するpalivizumabによる予防投与（prophylaxis）を含め、RSV予防に注目すべきであること、またインフルエンザワクチン接種によりインフルエンザ関連入院が減少し得ることを提案する一方で、これら介入のミャンマーでの有効性を判断するにはさらなる研究が必要だと強調している。さらに、本研究で用いたRSVおよびインフルエンザの迅速検査は、この環境では感度が低かった（RSV 43%、インフルエンザ44%）にもかかわらず、他地域ではより高い性能が報告されていることから、迅速検査手順の評価と改善も求めている。ウイルス重複感染が頻繁であり、特定の組み合わせ（RSVとhMPVやhBoVを含む）の臨床的影響が不確実であることを踏まえ、重複感染が罹患率と死亡率に与える影響を明確化する追加研究を推奨している。肺炎球菌については、保菌にとどまらず、肺炎球菌疾患の発生率と血清型分布のサーベイランスなど、さらなる検討を推奨し、血清型置換（serotype replacement）の可能性を踏まえたワクチン戦略に資する情報が必要だとしている。最後に、受診の遅れ、推計に比べた予防接種不足、医療アクセスに影響する政治的不安定性といったより広い背景要因が小児ALRIの転帰を左右し得るとして、継続的なモニタリングと公衆衛生上の注意が必要な領域として挙げている。

急性下気道感染症（ALRI）(気管支炎や細気管支炎、肺炎など、肺に近い呼吸の通り道に起こる急な感染症のまとめです。子どもの重い呼吸器の病気の大きな原因で、重症化や死亡につながることがあるため重要です。)は、気管支炎や肺炎など、肺の近くの空気の通り道に起こる感染症のまとめで、世界では特に5歳未満の子どもの大きな死亡原因です。栄養や衛生の改善、薬の利用、Hibワクチン(Haemophilus influenzae type bという細菌による重い感染症を防ぐワクチンです。乳児の重症感染を減らすために定期接種で使われます。)や肺炎球菌ワクチン（PCV）の普及で状況は良くなってきましたが、低・中所得国では今も多くの子どもが亡くなっています。
最近は、細菌よりもウイルスが原因のALRIが増えている可能性があり、検査技術の向上やワクチンで細菌の病気が減ったことが関係していると考えられています。ミャンマーでもHibワクチンやPCVが導入されましたが、子どもの死亡率はまだ高く、ALRIの原因や結果についての現地データは少ないです。そこでこの研究は、ヤンゴンでALRIで入院した子どもの特徴を調べ、特に院内で亡くなった子どもの状態と、関わるウイルスを明らかにすることを目的としました。

ALRIで入院し研究に参加した子どもは570人で、入院中に亡くなった割合は5%でした。また9%は集中治療が必要でした。中心は乳児で、栄養状態が良くない子どもが多くいました。
PCR検査では88%の子どもからウイルスが見つかりました。多かったのはRSV(呼吸器に感染しやすいウイルスで、乳児の細気管支炎や肺炎の原因になりやすいです。小さい子で重症化しやすいので対策が重要です。) Bとヒトライノウイルスで、他にもhMPV、アデノウイルス(かぜ症状だけでなく、肺炎や結膜炎なども起こすことがあるウイルスです。症状が重くなることもあります。)、エンテロウイルス(主に消化器系や神経系の病気で知られますが、呼吸器症状の原因になることもあります。)、RSV A、インフルエンザA(流行を起こしやすいインフルエンザウイルスの型です。重症化や死亡に関係する場合があり、ワクチンや早期対応が重要です。)などが見つかりました。RSVは乳児で多く、インフルエンザは乳児で少ない傾向がありました。
2種類以上のウイルスが同時に見つかるケースも多く、37%に重複感染があり、よくある組み合わせはRSVとヒトライノウイルスでした。ただし、ウイルスが多く見つかったからといって、死亡率や入院期間が長くなるとは言えませんでした。
重症のALRIは全体の19%で、重症の子どもは死亡率がとても高く、定期予防接種を受けていない割合も高めでした。亡くなった子どもの多く（89%）でもウイルスが見つかり、特にインフルエンザAとRSV Bが多く検出されました。亡くなった子どもでは、血中の酸素が低い、皮膚が青紫になる、苦しそうな呼吸、血流が悪いときに見られるサインなどが目立ちました。
また、肺炎球菌がのどの奥にいる状態は45%で見つかりましたが、ワクチン接種の有無や重症度、死亡とのはっきりした差は見られませんでした。

ヤンゴンの小児病院で、2017年4月から2019年3月までの2年間にALRIで入院した子どもを対象に、入院後の経過を追いかける形で研究しました。主に、入院中に亡くなった子どもの特徴を詳しく調べ、次に原因となるウイルスを同定しました。
年齢、栄養状態、予防接種歴、症状、バイタルサイン(体温、脈拍、呼吸数、血圧、酸素の値など、体の基本的な状態を示す指標です。重症度や危険度の判断に使います。)、診察所見、検査結果、治療内容、ICUの必要性、入院期間、死亡などの情報を集めました。ウイルス検査は鼻咽頭の検体でRT-PCR(ウイルスなどの遺伝子を増やして検出する検査法です。感度が高く、どのウイルスがいるかを調べるのに使われます。)を行い、多くの子どもでRSV(呼吸器に感染しやすいウイルスで、乳児の細気管支炎や肺炎の原因になりやすいです。小さい子で重症化しやすいので対策が重要です。)とインフルエンザの迅速検査も実施して性能を比べました。統計的な比較のために標準的な検定を使い、データ入力ミスを減らす工夫も行いました。

ミャンマーで入院する子どものALRIでは、ウイルスが関わるケースが非常に多く、特に乳児で負担が大きいこと、そして院内死亡率も比較的高いことが示されました。全体ではRSV(呼吸器に感染しやすいウイルスで、乳児の細気管支炎や肺炎の原因になりやすいです。小さい子で重症化しやすいので対策が重要です。) Bとヒトライノウイルスが多い一方、死亡例ではインフルエンザA(流行を起こしやすいインフルエンザウイルスの型です。重症化や死亡に関係する場合があり、ワクチンや早期対応が重要です。)とRSV Bが目立ち、この2つを重点的に対策すべきだと考えられます。
また、亡くなるリスクが高い子どもは、バイタルサイン(体温、脈拍、呼吸数、血圧、酸素の値など、体の基本的な状態を示す指標です。重症度や危険度の判断に使います。)の異常や重い呼吸のサインが多かったため、丁寧な観察で早く見つけられる可能性があります。さらに、ウイルスが疑われる状況でも抗菌薬(細菌に効く薬です。ウイルスには効かないため、使いすぎると薬剤耐性の問題につながります。)が広く使われており、薬剤耐性の問題を考えると、細菌の二次感染が疑われる場合に絞って使う必要があると指摘しています。肺炎球菌がのどにいる割合が高いことは、PCV導入直後の基礎データとして価値があります。

研究者は、見つかったウイルスの流行状況に合わせて、予防と診断を強化すべきだと述べています。例えば、重い病気になりやすい乳児へのRSV(呼吸器に感染しやすいウイルスで、乳児の細気管支炎や肺炎の原因になりやすいです。小さい子で重症化しやすいので対策が重要です。)予防の薬の活用や、インフルエンザワクチンで入院を減らせる可能性があると提案しています。ただし、ミャンマーでどれだけ効果があるかは追加研究が必要です。
また、今回使ったRSVやインフルエンザの迅速検査は感度(本当に感染している人を正しく陽性と判定できる割合です。感度が低いと、感染していても陰性と出て見逃しやすくなります。)が低かったため、検査の手順を見直して改善する必要があります。重複感染が多いことから、どの組み合わせが重症化に関係するのかも今後の課題です。肺炎球菌については、病気を起こす型の調査や、ワクチン導入後の変化を追う監視が求められます。さらに、受診の遅れ、予防接種不足、社会の不安定さなども子どもの結果に影響しうるため、継続した確認が必要だとしています。