持続性知覚性姿勢誘発めまいにおける前庭-視覚 : 体性感覚野と空間認知領域との機能的結合性の変化 : 視覚刺激前後の安静時機能的MRIの検討

Persistent postural-perceptual dizziness（PPPD）は、機能性の慢性前庭症候群であり、3か月を超えて続くめまい、ふらつき、または回転性ではないめまいを特徴とする。症状は、立位姿勢／歩行、動き、そして特に動いている、または複雑な視覚刺激への曝露によって増悪する。著者らは、視覚による増悪がPPPDで最も特異的な特徴であり、そのため標的を絞った検討が必要だと強調している。従来の病態生理学的説明では、（しばしば前庭障害である）最初の平衡を乱す出来事の後に、持続する姿勢への過度な警戒と、視覚および／または体性感覚の手がかりへの依存の増大が生じうるとされる。また、性格傾向や情動傾向（例：神経症傾向、不安／抑うつ）が持続に寄与しうる。神経画像研究では、PPPDにおいて多感覚の前庭皮質領域で機能的結合（functional connectivity: FC）の低下が報告されているが、視覚による増悪の機序は不明のままである。視覚刺激曝露後の症状悪化が数時間持続しうることから、著者らは、PPPDでは即時の視覚誘発性の活動の差ではなく、刺激誘発性のFC変化が関与すると仮説を立てた。本研究は、視覚刺激の前後での安静時FCの比較に加え、刺激中の課題fMRIも用いて、PPPDの神経相関を同定することを目的とした。

刺激前の時点で、PPPDは健常対照（healthy controls: HCs）と比べて、多感覚のバランス関連ネットワークが変化していた。すなわち、前庭皮質（特に右PIVC）と視覚領域（両側LG）とのFCは低下していた一方、体性感覚皮質（左PostCG）と高次視覚経路領域（右temporoccipital MTG/ITG）とのFCは増加していた。さらにPPPDでは、ベースラインで視空間処理と空間認知の領域間の結合が亢進しており、特に右前部海馬傍回（anterior parahippocampal gyrus: aPaHC）と右下頭頂小葉（pSMG/AG）との結合が強かった。これは、視空間処理から空間認知への経路が事前に促進されている可能性を示唆する。視覚刺激課題中のtask-based fMRIでは、5種類の視覚刺激にわたり、領域活動に関する群間の有意差は検出されず、著者らが強調する「活動の差」ではなく「結合」の重要性と整合した。視覚刺激後、PPPD群内（VASで症状が増悪した11人中8人に限定）では、選択したFCが変化した（例：右PIVC–左LG、右SCC–左pSMGの増加；右PostCG–右pSMG、右CC–左pMTGの低下）が、変化をHCsに対する相対的なものとして評価すると、これらの効果のいくつかは顕著ではなくなった。交互作用解析では、PPPDがHCsに比べて、刺激後に優位側の視覚領域から空間認知および前頭前野領域へのFCが増加することが示された（右ICC–左pSMG；右SCC–左MidFG；右CC–右MidFG）。著者らは、これらが刺激後に長く続く症状や不安関連状態に関係する可能性があると解釈している。

本研究は、2020年10月から2021年9月に、Bárány Society基準で診断されたPPPD患者11名と、年齢・性別・利き手を一致させたHCs 11名を登録した（各群とも男性2名、女性9名；全員右利き）。臨床評価には、日本語版DHI、HADS、TIPI-J、VAS（刺激前／後の症状変化）、SSQを用いた。前庭機能は、bithermal caloric testing（空気26°Cと45°C；Jongkee’s indexによるCP）、rotatory chair testing（0.1 Hz；最大50°/s；VOR gain）、vHIT（VOR gainとcatch-up saccades）、cVEMP/oVEMP（IAARs）、SVVで評価した。姿勢制御は、複数の床面／視覚条件下でのstatic posturography（elliptical balance area）で測定した。画像撮像にはSigna LX 3.0-Tesla scannerを用いた。安静時fMRI（320 s）は、課題ベースの視覚刺激セッションの前後で取得し、定常状態を確保するため初期ボリュームを破棄した（安静時20 s；各課題ブロック30 s）。視覚刺激は、生態学的妥当性を意識した5種類の刺激（3種類のcheckerboard、6°/sのoptokinetic stripes、3°/sのradial optic flow）で構成した。Rs-fMRIの前処理はSPM12とCONNを用い、realignment/unwarp、slice timing、outlier detection、segmentation/normalization to MNI、6-mm FWHM smoothing、動き／外れ値回帰量とCompCor方式の成分によるdenoising、band-pass filtering（0.008–0.09 Hz）を行った。Seed-to-voxel FCでは、前庭（PIVC, PIC；指定MNI座標に5-mm球）、視覚（ICC, SCC, LG, CC）、体性感覚（PostCG）、空間／視空間領域（aPaHC/pPaHC、hippocampus）を、atlas-based ROIとして設定した。群統計は、cluster-forming p < 0.001およびcluster-level FWE-corrected p < 0.05を用い、刺激前の2標本検定、群内の刺激前／後の対応のある検定（PPPDはVAS増悪患者に限定）、および2 × 2混合ANOVAの交互作用（group × time）を行った。Task-based fMRIは、標準的なSPM12前処理（8-mm FWHM smoothing）を用い、FWE-correctedの第二レベルの対応のない検定を行った。

著者らは、PPPDは前庭・視覚・体性感覚ネットワークの不均衡で特徴づけられ、視覚—前庭結合に対する前庭の寄与が低下する一方で、体性感覚—視覚結合が増加していると結論づけた。これは、空間定位のために前庭以外の手がかりへ代償的に依存していることと整合する。中心的な解釈として、視覚刺激後にはHCsでも視空間（海馬傍回）と空間認知（下頭頂）領域間の結合が増加するが、PPPDではこの経路がベースラインですでに高く、刺激後にさらに増加しない可能性があり、慢性的に促進された状態を反映しているかもしれないとする。著者らは、PPPDの視覚による増悪は、刺激誘発性の活動の差（task fMRIでは群間差がなかった）よりも、この高い視空間—空間認知結合と、亢進した体性感覚—視覚FCの組み合わせによって、よりよく説明できると論じている。さらに、刺激後に視覚領域から空間認知および前頭前野（MidFG）領域へのFCが増加することが、視覚曝露後の症状の長期持続やPPPDに関連する不安状態の基盤となりうると提案している。本論文は、これらの所見がPPPDのネットワーク基盤の神経学的説明を前進させると位置づける一方で、重要な解釈上の注意（例：非優位側seedを含む効果）と、サンプルサイズが小さいこと、抗うつ薬服用患者の含有、seed-basedのカバー範囲の制限、観察されたFC差が原因か結果か不明であることなどの限界も述べている。

著者らは、PPPDの病因・病態を明確にするには、結合性の所見だけに依存せず、fMRI結果を追加の臨床・行動指標と統合する必要があるとしている。具体的には、sensory organization test、subjective visual vertical test、eye-tracking評価、空間認知検査などと神経画像を組み合わせ、変化したFCが機能的なバランス制御や視覚誘発症状とどのように関係するかを、より適切に解釈することを提案している。また、心理的要因をより良く制御した研究（本研究ではサンプルサイズの制約により困難だった）や、5/11の患者がescitalopramまたはvenlafaxineを使用していたことを踏まえた薬剤影響への対応も必要だと示唆している。方法論的には、seed-based解析では他の関連脳領域を見落とす可能性があるため、将来研究ではより広範なアプローチが動機づけられると述べている。最後に、本研究デザインではFC変化がPPPDに先行するのか、PPPDの結果として生じるのかを判定できないため、因果関係（例：先行する脆弱性と結果を切り分けられるデザイン）に迫る研究の必要性を強調しつつ、臨床的根拠に基づいた解釈の範囲内にとどめるべきだとしている。

PPPDは、3か月以上続く慢性的なめまいの病気で、立っているときや歩くとき、体を動かしたとき、そして動きのある映像やごちゃごちゃした景色などの視覚刺激を見ると症状が強くなりやすいのが特徴です。特に「視覚刺激で悪化すること」はPPPDに多い特徴なので、しくみを詳しく調べる必要があると考えられています。
これまでの考え方では、最初に平衡感覚をくずす出来事（前庭(耳の奥にあるバランスを感じる仕組みで、体の傾きや回転を脳に伝え、姿勢や目の動きの調整に重要です)のトラブルなど）が起きたあと、姿勢の乱れに過剰に注意する状態が続いたり、体の感覚や視覚の情報に頼りすぎたりすることで症状が長引く可能性があるとされてきました。また、不安や抑うつ、性格傾向も関係することがあります。
脳の画像研究では、PPPDの人はバランスに関わる脳のつながりが弱いという報告がありますが、「なぜ視覚刺激で悪化するのか」はよく分かっていません。視覚刺激のあとに症状悪化が何時間も続くことがあるため、この研究では、刺激中の脳活動の違いよりも、刺激によって脳のつながり方が変わることが関係しているのではないかと考えました。そこで、視覚刺激の前後で安静時の脳のつながりを比べ、さらに刺激中のfMRI(血流の変化から脳活動を推定するMRIで、課題中や安静時の脳の働きを調べられます)も使って、PPPDの脳の特徴を調べました。

視覚刺激の前の時点で、PPPDの人は健康な人と比べて、バランスに関わる脳のネットワークのつながり方がすでに違っていました。具体的には、前庭(耳の奥にあるバランスを感じる仕組みで、体の傾きや回転を脳に伝え、姿勢や目の動きの調整に重要です)（バランス）に関わる脳の領域と視覚の領域のつながりは弱い一方で、体の感覚に関わる領域と視覚の高次の処理に関わる領域のつながりは強くなっていました。
また、PPPDの人では、視覚から空間の理解につながる経路の結びつきが、刺激前から強い傾向がありました。これは、空間をつかむときに、視覚情報を使う回路が最初から活性化しやすい可能性を示します。
一方で、視覚刺激を見ている最中のfMRI(血流の変化から脳活動を推定するMRIで、課題中や安静時の脳の働きを調べられます)では、PPPDと健康な人で「脳の活動の強さ」のはっきりした違いは見つかりませんでした。
視覚刺激のあと、PPPDの中でも症状が悪化した人たちでは、いくつかの脳領域のつながりが変化しました。ただし健康な人との比較のしかたによっては、目立たなくなる変化もありました。さらに解析を進めると、PPPDでは刺激後に、視覚の領域から空間認知(自分の体と周囲の環境の位置関係を理解し、行動に使う能力で、移動や姿勢制御に重要です)や前頭前野(計画、注意、感情の調整などに関わる脳の領域で、不安やストレス反応とも関係します)に向かうつながりが健康な人より増えやすいことが示されました。研究者は、これが刺激後に症状が長く続くことや、不安の状態に関係している可能性があると考えています。

2020年10月から2021年9月に、基準に基づいて診断されたPPPD患者11人と、年齢・性別・利き手が同じ健康な人11人が参加しました。めまいの重さ、不安や抑うつ、性格傾向、視覚刺激の前後での症状変化などを質問票で評価しました。
また、前庭(耳の奥にあるバランスを感じる仕組みで、体の傾きや回転を脳に伝え、姿勢や目の動きの調整に重要です)機能（耳の奥のバランス機能）を複数の検査で調べ、姿勢の安定性も条件を変えて測定しました。脳画像はMRI装置で撮影し、視覚刺激を与える課題の前後で安静時fMRI(何も課題をせずリラックスしている状態で撮るfMRIで、脳領域どうしの基本的なつながりを調べます)を撮りました。視覚刺激は、日常で症状が出やすい場面を意識した複数種類の映像（点滅する模様、横に流れる縞、前後に広がる動きなど）を使いました。解析では、あらかじめ決めた脳の領域同士の「つながり（FC）」を統計的に比較しました。

この研究は、PPPDでは前庭(耳の奥にあるバランスを感じる仕組みで、体の傾きや回転を脳に伝え、姿勢や目の動きの調整に重要です)・視覚・体性感覚(皮膚の触覚や筋肉・関節からの感覚など、体の状態を感じる情報のことです)のネットワークのバランスが崩れていて、前庭と視覚のつながりが弱い一方で、体の感覚と視覚のつながりが強くなっていると結論づけました。これは、空間の位置関係をつかむために、前庭以外の情報に頼って補っている可能性と合います。
さらに、健康な人でも視覚刺激のあとには「視空間処理(見た情報をもとに位置関係や方向、広がりなどを把握する処理で、空間の理解の土台になります)」と「空間認知(自分の体と周囲の環境の位置関係を理解し、行動に使う能力で、移動や姿勢制御に重要です)」をつなぐ回路の結びつきが強まるのに対し、PPPDではその結びつきが刺激前からすでに高く、刺激後にさらに増えにくい可能性があると考えられました。つまり、PPPDではこの回路が慢性的に“強まりやすい状態”になっているかもしれません。
また、刺激後に視覚の領域から空間認知や前頭前野(計画、注意、感情の調整などに関わる脳の領域で、不安やストレス反応とも関係します)へのつながりが増えることが、視覚刺激のあとに症状が長く続くことや不安に関係する可能性があると提案しています。
ただし、参加者が少ないこと、抗うつ薬を使っている人が含まれること、調べた脳領域が限られること、そして見つかったつながりの違いが原因なのか結果なのかは分からないことなどが限界として挙げられています。

今後は、脳のつながりの結果だけで判断せず、バランス機能検査、視覚の感じ方の検査、視線計測、空間認知(自分の体と周囲の環境の位置関係を理解し、行動に使う能力で、移動や姿勢制御に重要です)のテストなどと組み合わせて、脳のつながりの変化が実際の症状や行動とどう関係するのかをより確かめる必要があります。
また、不安や性格などの心理的要因の影響をよりきちんと分けて調べる研究や、薬の影響を考慮した研究も重要です。さらに、特定の脳領域だけを見る方法では見落としが起きる可能性があるため、より広い範囲を調べる方法も求められます。最後に、原因と結果をはっきりさせるために、PPPDが起きる前から追跡するような研究デザインが必要だと述べられています。