石灰化結節と非石灰化結節の識別におけるフラットパネル検出器を用いたワンショットデュアルエナジーサブトラクション法による胸部X線写真の有用性について

石灰化は、孤立性肺結節が良性であることを示唆する信頼できるX線所見として広く扱われているが、従来の胸部X線写真では石灰化の検出精度に限界がある。dual-energy subtraction（DES）撮影では、骨や石灰化構造を抑制した「soft tissue」画像を生成できる。原理的には、標準画像では見えるがsoft tissue画像では消失する結節は石灰化しているはずであり、非石灰化結節であれば両方の画像に残るはずである。DESはこれまでにも研究されてきたが、先行研究の多くは結節の総合的な検出能に焦点を当て、石灰化結節と非石灰化結節を区別するという特定の課題に焦点を当てたものは少なく、さらに多くの研究でdual-shot DESや旧式の検出器技術が用いられていた。dual-shot DESは線量増加や動きによるアーチファクトを伴い得る一方、flat-panel detectorは画質向上と線量低減に寄与し得るため、flat-panel detectorを用いたone-shot DESによる結節石灰化評価の診断的価値は、十分に確立されていなかった。そこで本研究は、CTを参照標準として、標準胸部X線写真単独に対して、one-shot DES（flat-panel detector）から得られるsoft tissue画像が石灰化結節と非石灰化結節の鑑別にどの程度付加価値を与えるかを定量化することを目的とした。

155結節（石灰化48、非石灰化107）を対象に、DES由来のsoft tissue画像を追加すると、放射線科医による結節の石灰化／非石灰化の分類性能が全体として改善した。soft tissue画像が利用可能な場合、5人全員で正確度が上昇した：89.7%→92.3%（P = 0.206）、83.2%→87.7%（P = 0.178）、79.4%→92.3%（P < 0.001）、77.4%→87.1%（P = 0.007）、63.2%→83.2%（P < 0.001）。感度も全員で上昇した（常に有意とは限らない）が、例えば経験6年の読影者では35.4%→70.8%（P < 0.001）であった。特異度は経験14年、8年、3年の3人で改善し、最も経験の浅い読影者では56.1%→83.2%（P < 0.001）と大きく変化した。AUCは4人で改善し、経験6年および3年の読影者では統計学的有意に改善した（0.808→0.896［P < 0.001］、0.694→0.846［P < 0.001］）。一方、1人ではAUCが有意ではない低下を示した（0.853→0.834；P = 0.624）。観察者間一致はsoft tissue画像により大幅に向上した（Fleiss’ kappa 0.334→0.688）。骨と重なる結節（131/155）では、誤診比率が全読影者で低下し、特に経験の浅い読影者で有意な低下がみられた（例：21.4%→7.6%［P < 0.001］、35.9%→16.0%［P < 0.001］）。結節サイズ（< 10 mmおよび≥ 10 mm）で層別化した場合にも改善が報告され、とくに経験の浅い読影者で顕著であった。

本後ろ向き単施設研究は、新潟大学の倫理審査委員会の承認を得て実施され、インフォームド・コンセントは免除された。放射線データベースを用い、2019年1月から2020年3月の間に胸部X線撮影を受け、報告書に「nodule」を含む688人の患者を同定した。one-shot DES胸部X線撮影から3か月以内にCT検査を受けていることを組み入れ条件とし、石灰化の参照標準はCTとした。除外基準は、重複検査、結節が> 3 cm、結節が3個を超える患者、胸部X線写真で結節が不明瞭なものとした。最終データセットは、139人（男性77人、女性62人；年齢中央値72歳）からの155結節（最大径≤ 3 cm）で構成された。one-shot DESの正面（posteroanterior）X線写真は、flat-panel detectorシステム（FUJIFILM DR CALNEO Dual）を用い、120 kV・250 mAで撮影し、単回曝射から標準画像とsoft tissue画像の両方を生成した。CTはマルチスライスで、1–2 mmスライスにより評価した。読影は5人の放射線科医（経験26年、14年、8年、6年、3年）が、4週間隔をあけた2セッションで実施した：（1）標準画像のみ、（2）標準画像＋soft tissue画像。読影者には臨床情報やCTへのアクセスは与えず、結節位置のみを伝えた。石灰化に対する確信度は5段階尺度を用い、石灰化（1–2）と非石灰化（3–5）に二分した。別の2人の放射線科医（読影者ではない）がCTで結節を評価し、骨との重なりも判定した。性能指標（感度、特異度、正確度、AUC）、観察者間一致（Fleiss’ kappa）、および骨重なりあり／なし結節における誤診比率（偽陽性＋偽陰性）を、McNemar検定とDeLong検定（p < 0.05）で比較した。

本研究は、flat-panel detectorを用いたone-shot DES胸部X線撮影で生成されるsoft tissue画像が、標準X線写真に比べて、石灰化結節と非石灰化結節の鑑別に測定可能な付加価値をもたらすと結論づけている。利益は経験の浅い放射線科医で最も顕著であり、正確度およびAUCの増加が大きく、soft tissue画像を含めた場合に観察者間一致も改善した。解析はまた、標準画像で結節が骨構造と重なる状況でこの付加価値が特に重要であり、soft tissue画像を追加すると読影者全員で誤分類が一貫して減少することを示唆した。改善は読影者や指標によって統計学的有意性が一様ではなかったものの、全体として、soft tissue画像がこの特定の診断課題における解釈の信頼性を高めるという著者らの主張を支持するパターンが示された。著者らはさらに、X線写真で石灰化（しばしば良性パターン）結節をより適切に鑑別できれば、石灰化確認のためのフォローアップCTの必要性を減らし得ると述べる一方で、結節位置が事前に指定された本研究の読影設定は典型的な臨床ワークフローとは異なることを認めている。

著者らは、さらなる検討課題として複数の方向性を挙げている。石灰化結節同定において、どの「骨／石灰化抑制」アプローチが優れているかを判断するには証拠がなお不十分であるとして、DES、software-based bone suppression、deep-learning-based suppression algorithmsといった手法間の比較研究の必要性を強調している。また実用的な開発目標として、標準胸部X線写真から自動的にsoft tissue様画像を生成できる人工知能を作ることを提案しており、これにより専用ハードウェアを持たない施設にもDESの利点を広げられる可能性がある。実現可能性の例として、標準画像とDES soft tissue画像の間でのimage-to-image translationに関する先行研究に言及している。さらに著者らは、石灰化パターンが良性・悪性の頻度と関連することから、びまん性の石灰化結節と部分石灰化結節を分けて評価する研究の必要性を提起している。加えて、CTが3か月以内に実施された後ろ向き単施設コホートにとどまらない、より広範な検証や、読影者に結節位置が与えられず、病理学的真実（良性か悪性か）が確立され得るような、実臨床により近い条件での評価の必要性も示唆している。

肺にできる小さな影（孤立性肺結節(肺の中にできる、比較的丸い小さな影が1つだけ見つかった状態です。良性からがんまで原因が幅広いため、性質の見分けが重要です。)）が「良性（命に関わりにくい）」かどうかを見るとき、その中に石灰化(組織の中にカルシウム成分がたまり、画像で白く目立って見える状態です。肺結節では良性のサインになることが多く、治療や追加検査が必要かどうかの判断に関わります。)（カルシウムがたまって白く写ること）があるのは、良性らしさを示す大事な手がかりとして知られています。
ただし、ふつうの胸部X線写真(胸をX線で撮影して肺や心臓の状態を調べる検査です。手軽で被ばくが少ない一方、CTより細かい情報は得にくいです。)だけだと、石灰化を見つける力には限界があります。

そこで注目されるのがDES撮影です。DESでは、骨や石灰化の写りを弱めた「soft tissue（軟部組織）画像」を作れます。考え方としては、標準画像(DES撮影で得られる通常の胸部X線画像に相当する画像です。一般的な読影の基本になる画像です。)では見えるのにsoft tissue画像(DESで作られる、骨や石灰化の写りを弱めた画像です。標準画像で見える影がsoft tissue画像で消えるかどうかが、石灰化の判断材料になります。)では消える結節は「石灰化している可能性が高い」、逆に両方に残るなら「石灰化していない可能性が高い」と考えられます。
これまでDESの研究はありましたが、「石灰化している結節」と「石灰化していない結節」を区別することにしっかり焦点を当てた研究は多くありませんでした。また、2回撮影する方式（dual-shot）は被ばくが増えたり体の動きで画像が乱れたりしやすい一方、1回で撮る方式（one-shot）とflat-panel detector（新しい検出器）を組み合わせる方法は、画質の改善や被ばく低減が期待できますが、その有用性は十分に確かめられていませんでした。
この研究は、CT(体を輪切りの画像として詳しく見る検査です。X線写真より情報が多く、結節の石灰化の有無などをより確実に判断しやすいです。)を正解（基準）として、標準X線写真にsoft tissue画像を追加すると、石灰化の有無の判定がどれくらい良くなるかを数値で確かめることを目的にしています。

CT(体を輪切りの画像として詳しく見る検査です。X線写真より情報が多く、結節の石灰化の有無などをより確実に判断しやすいです。)で確認された155個の結節（石灰化(組織の中にカルシウム成分がたまり、画像で白く目立って見える状態です。肺結節では良性のサインになることが多く、治療や追加検査が必要かどうかの判断に関わります。)48、非石灰化107）について、放射線科医5人が判定しました。標準画像(DES撮影で得られる通常の胸部X線画像に相当する画像です。一般的な読影の基本になる画像です。)だけの場合に比べて、soft tissue画像(DESで作られる、骨や石灰化の写りを弱めた画像です。標準画像で見える影がsoft tissue画像で消えるかどうかが、石灰化の判断材料になります。)を追加すると、5人全員で「石灰化か／非石灰化か」の判定の正確さが上がりました。
また、石灰化を見つけ出す力（感度(本当は石灰化がある結節を「石灰化あり」と正しく見つけられる割合です。高いほど見落としが少なくなります。)）も全員で上がる傾向があり、経験が少ない読影(医師が画像を見て病変の有無や特徴を判断することです。経験の差が結果に影響することがあります。)者では大きく改善した例がありました。さらに、読影者同士の判定の一致度も大きく上がりました。
特に、結節が骨と重なって見えにくいケースでは、soft tissue画像を使うことで誤判定が全員で減り、経験の浅い読影者ほど改善が目立ちました。結節の大きさ別に見ても改善が報告され、こちらも経験の浅い読影者で効果が大きい傾向でした。

この研究は、過去の検査データを使う「後ろ向き」の単施設研究(1つの病院や施設のデータだけで行う研究です。他の施設でも同じ結果になるかは追加の検証が必要です。)で、大学の倫理審査の承認を得て行われました。
2019年1月〜2020年3月に胸部X線を撮影し、レポートに「nodule（結節）」と書かれていた688人から、DES撮影後3か月以内にCT(体を輪切りの画像として詳しく見る検査です。X線写真より情報が多く、結節の石灰化の有無などをより確実に判断しやすいです。)を受けている人を選びました。重複検査、結節が大きすぎるもの（3cm超）、結節が多すぎる人（3個超）、X線で結節がはっきりしないものなどを除外し、最終的に139人・155結節を解析しました。
撮影はflat-panel detectorを使ったone-shot DESで行い、1回の撮影から標準画像(DES撮影で得られる通常の胸部X線画像に相当する画像です。一般的な読影の基本になる画像です。)とsoft tissue画像(DESで作られる、骨や石灰化の写りを弱めた画像です。標準画像で見える影がsoft tissue画像で消えるかどうかが、石灰化の判断材料になります。)の両方を作りました。CT（1〜2mmの薄い断面画像）を石灰化(組織の中にカルシウム成分がたまり、画像で白く目立って見える状態です。肺結節では良性のサインになることが多く、治療や追加検査が必要かどうかの判断に関わります。)の有無の正解として使いました。
放射線科医5人が、①標準画像のみ、②標準画像＋soft tissue画像、の2回に分けて判定し、結果を感度(本当は石灰化がある結節を「石灰化あり」と正しく見つけられる割合です。高いほど見落としが少なくなります。)・特異度(本当は石灰化がない結節を「石灰化なし」と正しく言える割合です。低いと、石灰化がないのにあると誤判定しやすくなります。)・正確度(全体としてどれだけ正しく分類できたかを表す割合です。)・AUC(判定の上手さをまとめて表す指標で、1に近いほど区別が上手です。いろいろな基準で判定したときの総合力を表します。)などで比較しました。

flat-panel detectorを用いたone-shot DESで作るsoft tissue画像(DESで作られる、骨や石灰化の写りを弱めた画像です。標準画像で見える影がsoft tissue画像で消えるかどうかが、石灰化の判断材料になります。)を追加すると、胸部X線写真(胸をX線で撮影して肺や心臓の状態を調べる検査です。手軽で被ばくが少ない一方、CTより細かい情報は得にくいです。)で「結節が石灰化(組織の中にカルシウム成分がたまり、画像で白く目立って見える状態です。肺結節では良性のサインになることが多く、治療や追加検査が必要かどうかの判断に関わります。)しているかどうか」を区別する力が、標準画像(DES撮影で得られる通常の胸部X線画像に相当する画像です。一般的な読影の基本になる画像です。)だけよりも確かに良くなると結論づけられました。
特に経験の浅い放射線科医で効果が大きく、骨と重なって見えにくい結節で誤判定が減る点が重要だと示されました。
X線で石灰化をより正確に見分けられれば、「石灰化の確認のためだけにCT(体を輪切りの画像として詳しく見る検査です。X線写真より情報が多く、結節の石灰化の有無などをより確実に判断しやすいです。)を追加する」回数を減らせる可能性があります。ただしこの研究では、読影(医師が画像を見て病変の有無や特徴を判断することです。経験の差が結果に影響することがあります。)者があらかじめ結節の場所を知らされており、実際の診療（自分で影を探す状況）とは違う点も限界として挙げられています。

今後は、DES以外の方法（ソフトウェアで骨を消す方法、深層学習を使って骨を目立たなくする方法など）と比べて、どれが石灰化(組織の中にカルシウム成分がたまり、画像で白く目立って見える状態です。肺結節では良性のサインになることが多く、治療や追加検査が必要かどうかの判断に関わります。)結節の見分けに最も役立つかを直接比較する研究が必要だとされています。
また、標準X線写真からAIでsoft tissue画像(DESで作られる、骨や石灰化の写りを弱めた画像です。標準画像で見える影がsoft tissue画像で消えるかどうかが、石灰化の判断材料になります。)のような画像を自動生成できれば、専用装置がない病院でも同じ利点を広げられる可能性があります。
さらに、石灰化の「広がり方の違い（全体に広いのか、一部だけなのか）」を分けて評価する研究や、より多施設で、より実際の診療に近い条件（結節の場所を事前に教えないなど）で確かめる研究も必要だと述べられています。