血清アミラーゼと２型糖尿病発症との関連を検討する後ろ向きコホート研究 : 虎の門病院健康管理センター研究23

本研究は、糖尿病およびその合併症が医療・社会にもたらす負担が大きいことを踏まえ、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus: T2DM）の高リスク者を見いだすためのスクリーニング戦略を改善する必要性に着目した。血清アミラーゼ（serum amylase）は、膵臓の内分泌機能障害（例：インスリン分泌低下）と外分泌機能障害（例：アミラーゼ分泌の変化）が生物学的に双方向に関連していることから、有望な候補マーカーと考えられている。先行研究では、血清アミラーゼが低いことがT2DMの人に多いという横断的関連が示されているが、血清アミラーゼの早期の低下が将来のT2DMを予測するかどうかについてのエビデンスは限られていた。地域住民を対象としたコホート研究でこの縦断的課題を検討した報告はあるものの、統計学的検出力が十分ではなかった。そこで著者らは、ベースラインの血清アミラーゼだけでなく、その経時的推移（年間変化率）にも焦点を当てた後ろ向きコホート解析を行い、もともと低い血清アミラーゼおよび／または低下していく血清アミラーゼが、新規発症のT2DMと関連するかを明らかにすることを目指した。

ベースライン時に糖尿病がない6917人のうち、追跡期間中に1021人がT2DMを発症した。後にT2DMを発症した人は、発症しなかった人と比べて、研究開始時点の血清アミラーゼが低く、アミラーゼの年間変化率も低かった。推移を示すプロットでは、追跡期間を通じてT2DM症例の血清アミラーゼが一貫して低く、さらに症例ではアミラーゼが低下する傾向がある一方、非症例では上昇する傾向が示された。回帰分析では、年齢と性別のみを調整した場合、ベースラインの低血清アミラーゼは新規T2DMと関連したが、より多くの因子で調整するとこの関連は消失した。例えば、完全調整モデルでは、Q1（≤57 IU/L）対Q2–Q5（≥58 IU/L）のHRは0.97（95% CI 0.84 to 1.13）だった。これに対し、アミラーゼの年間変化率の低下は、完全調整後も新規T2DMと強く関連した。Q1（≤−2.0%）対Q2–Q5の完全調整ORは3.53（95% CI 3.00 to 4.16）であった。ベースライン値と変化を組み合わせると、過剰リスクは主として、ベースラインのアミラーゼにかかわらずアミラーゼ低下（≤−2.0%）によって説明された（完全調整OR：ベースラインQ2–Q5で3.37（2.81 to 4.03）、ベースラインQ1で3.98（2.85 to 5.55））。ベースラインの年齢、BMI、HbA1cで層別化した感度分析でも同様のパターンが得られた。

本研究は後ろ向き（historical）コホート研究であり、Toranomon Hospital Health Management Center cohortのデータを用いた。このコホートは主に、一見健康な日本人の公務員で、東京で年1回の健康診断を受けていた人々から成る。研究者らは1997年1月から2010年12月までの記録を調べ、当初、6年間にわたり7回の健診を完了した8316人を特定した。登録時点で糖尿病であった者、または翌年に診断された者（n=1121）、ベースライン血清アミラーゼが≤30または≥200 IU/Lの者（n=41）、共変量データが欠損している者（n=237）を除外し、解析対象は6917人となった。エンドポイントは新規発症T2DMで、年1回更新し、American Diabetes Associationの問診票と検査値の閾値（空腹時血糖 ≥126 mg/dL and/or HbA1c 6.5%（NGSP）以上）で定義した。曝露は（1）登録時の血清アミラーゼ値と（2）アミラーゼの年間変化率（変化量を、症例では診断までの追跡時間、非症例では研究終了までの追跡時間で割ったもの）の両方を捉えた。アミラーゼ指標は五分位（Q1–Q5）で解析し、追加で二値化（Q1 vs Q2–Q5）および組合せ曝露カテゴリーも用いた。共変量には、BMI、血圧、HbA1c、空腹時血糖、超音波による脂肪肝、脂質（non-HDL-C）、肝酵素（ALT、γ-GTP）、eGFR、および質問票による生活習慣／家族歴変数が含まれた。Cox回帰でベースラインのアミラーゼと新規T2DMの関係を、ロジスティック回帰で年間変化率と組合せカテゴリーをモデル化した。変化率モデルの識別能はROC解析で評価し（AUC 0.78（95% CI 0.77 to 0.80））、カットオフ−2.0%はYouden Indexが最大となる点として選定した。

本研究は、ベースラインの血清アミラーゼ低値は、古典的リスク因子やその他の交絡因子を考慮すると将来のT2DMと独立には関連しない、という結論に至った（年齢・性別のみの調整では関連がみられたにもかかわらず）。著者らは、この関連の減弱を、低アミラーゼと糖尿病の横断的な結びつきが、共通のリスク因子構造（例：糖尿病の家族歴、HbA1c、BMIや脂肪肝など肥満関連指標）を反映している可能性の証拠と解釈した。これらの因子は本コホートにおいてT2DMリスクともアミラーゼ値とも関連していた。これに対して、血清アミラーゼの事前の低下（年間変化率 ≤−2.0%として操作的に定義）は、調整後および感度分析全体を通じて、新規T2DMと強く関連し続けた。このことは、アミラーゼ低下が、確立された予測因子だけでは説明できないリスク情報を捉えている可能性を示唆する。したがって著者らは、単一のベースライン値に依存するのではなく、血清アミラーゼを定期的にモニタリングすることが、T2DM高リスク者の同定に役立つ可能性があると主張している。あわせて、膵由来アミラーゼと唾液由来アミラーゼを区別できないこと、type 3c diabetesをT2DMから識別する情報がないこと、腹部脂肪量や一部の人口統計学的／職業関連因子の測定が欠落していることなどの重要な限界を挙げ、残余交絡や選択バイアスが入り得ると述べている。

著者らは、血清アミラーゼ低下と新規T2DMとの関連を生む機序を明らかにするため、さらなる研究が必要だとしている。提案している説明経路（例：肥満に伴う高インスリン血症が、インスリンシグナルの変化を介して腺房細胞機能を障害すること、あるいは膵臓容積の減少がインスリン分泌低下と高血糖に寄与すること）については、特に血清インスリンなどの重要データが利用できなかったため、直接評価できなかったと強調している。さらに、将来の研究では、膵由来アミラーゼと唾液由来アミラーゼを区別して、予測シグナルが真に外分泌膵に由来するのかを検討するなど、より特異的なフェノタイピングが推奨される。また、外分泌膵機能不全の検査、画像検査、膵疾患の既往などの情報を用いてtype 3c（pancreatogenic） diabetesとT2DMを鑑別する必要性にも言及している。未測定の慢性膵炎が結果を交絡し得るためであり（除外基準からその影響は小さい可能性が高いとしつつも）、この点を課題として挙げた。最後に、腹部肥満に関連する指標（waist circumference、visceral fat area、fatty pancreas）や一部の社会人口学的・職業関連変数が欠落していることを指摘し、これらを取り入れた将来のコホート研究により、アミラーゼの推移がT2DMリスクに対してどの程度、どのように独立した予測価値を付加するのかをより適切に評価できる可能性があるとしている。

糖尿病、特に2型糖尿病(生活習慣や体質が関係して起こりやすい糖尿病で、血糖値が高い状態が続く病気です。多くはインスリンが効きにくくなったり、十分に出なくなったりすることで起こり、放置すると合併症の原因になります。)は、治療費がかかったり、合併症(ある病気が原因となって、別の健康問題が起きることです。糖尿病では目や腎臓、神経、血管の障害などが代表的で、生活の質に大きく影響します。)で生活に大きな影響が出たりするため、早めに「なりやすい人」を見つける方法を良くすることが大切です。そこでこの研究は、血液検査で測れる血清アミラーゼ(血液中にあるアミラーゼという酵素の量で、主に膵臓や唾液腺から出ます。消化に関係する成分で、膵臓の状態を知る手がかりとして使われることがあります。)に注目しました。血清アミラーゼは膵臓(胃の後ろあたりにある臓器で、血糖を下げるインスリンなどのホルモンを出す働きと、消化酵素を出す働きの両方を持ちます。)から出る成分で、膵臓の働きのうち、インスリン(血糖値を下げるホルモンで、膵臓から分泌されます。量が足りない、または効きにくいと血糖が高くなりやすくなります。)を出す働きと、消化酵素を出す働きが関係していることから、糖尿病のリスクを知る手がかりになるかもしれないと考えられていました。これまで「血清アミラーゼが低い人に糖尿病が多い」という報告はありましたが、「先にアミラーゼが下がっていくこと」が将来の2型糖尿病につながるのかは、はっきりしていませんでした。そこでこの研究では、最初の値だけでなく、毎年の変化（下がっていくかどうか）にも注目して、2型糖尿病の新しい発症と関係があるかを調べました。

研究開始時に糖尿病ではない6917人を追跡したところ、追跡中に1021人が2型糖尿病(生活習慣や体質が関係して起こりやすい糖尿病で、血糖値が高い状態が続く病気です。多くはインスリンが効きにくくなったり、十分に出なくなったりすることで起こり、放置すると合併症の原因になります。)を発症しました。発症した人は、発症しなかった人よりも、研究開始時点の血清アミラーゼ(血液中にあるアミラーゼという酵素の量で、主に膵臓や唾液腺から出ます。消化に関係する成分で、膵臓の状態を知る手がかりとして使われることがあります。)が低く、さらに毎年の変化でもアミラーゼが下がりやすい傾向がありました。グラフで見ても、追跡期間を通して、糖尿病になった人のアミラーゼはずっと低めで、糖尿病になった人は下がる傾向、ならなかった人は上がる傾向が見られました。
ただし、研究開始時点の「低いアミラーゼ」だけで見ると、年齢や性別だけを考えた場合は糖尿病と関係しましたが、体格や血糖の状態など多くの条件をそろえて比べると、その関係はほぼなくなりました。一方で、「アミラーゼが年に2.0%以上下がる」人は、他の条件を考慮した後でも、2型糖尿病になりやすいことが強く示されました。また、開始時のアミラーゼが低いかどうかよりも、「下がっていくこと」自体がリスクの中心でした。

この研究は、すでにある健康診断の記録をさかのぼって使う方法で行われました。対象は、東京都で年1回の健康診断を受けていた、主に健康そうに見える日本人の公務員です。1997年から2010年までの記録から、6年間で7回の健診を受けた8316人を見つけ、最初から糖尿病の人などを除いて6917人を分析しました。
2型糖尿病(生活習慣や体質が関係して起こりやすい糖尿病で、血糖値が高い状態が続く病気です。多くはインスリンが効きにくくなったり、十分に出なくなったりすることで起こり、放置すると合併症の原因になります。)になったかどうかは、問診と血液検査（空腹時血糖(食事をとらずに一定時間たってから測る血糖値です。糖尿病の診断基準の一つとして使われます。)やHbA1c(過去1〜2か月くらいの平均的な血糖の高さを表す血液検査の指標です。糖尿病の診断や管理に広く使われます。)の基準）で毎年判定しました。注目したのは、登録時点の血清アミラーゼ(血液中にあるアミラーゼという酵素の量で、主に膵臓や唾液腺から出ます。消化に関係する成分で、膵臓の状態を知る手がかりとして使われることがあります。)と、追跡中の血清アミラーゼの年間変化率(値が1年あたりどれくらい増えたり減ったりしたかを割合で表したものです。今回の研究では、アミラーゼが年にどれくらい下がるかが重要でした。)（年にどれくらい増減したか）です。体重や血圧、肝臓や腎臓の指標、生活習慣、家族歴なども考慮して、統計的に関係を調べました。また、変化率で糖尿病を見分ける力も評価し、「年に−2.0%」を区切りとして使いました。

この研究から、研究開始時点で血清アミラーゼ(血液中にあるアミラーゼという酵素の量で、主に膵臓や唾液腺から出ます。消化に関係する成分で、膵臓の状態を知る手がかりとして使われることがあります。)が低いことだけでは、他のよく知られたリスク（肥満、家族歴、血糖の高さ、脂肪肝(肝臓に脂肪がたまりすぎた状態です。肥満や生活習慣と関係が深く、2型糖尿病のリスクとも関連します。)など）を考えると、将来の2型糖尿病(生活習慣や体質が関係して起こりやすい糖尿病で、血糖値が高い状態が続く病気です。多くはインスリンが効きにくくなったり、十分に出なくなったりすることで起こり、放置すると合併症の原因になります。)と独立した関係は見えにくいと分かりました。一方で、血清アミラーゼが事前に下がっていくことは、他の条件を考慮しても2型糖尿病の発症と強く関係していました。つまり、1回の検査結果よりも、毎年の変化を見ていくことが、リスクの高い人を見つけるのに役立つ可能性があります。
ただし、アミラーゼが膵臓(胃の後ろあたりにある臓器で、血糖を下げるインスリンなどのホルモンを出す働きと、消化酵素を出す働きの両方を持ちます。)由来か唾液由来かを区別できないこと、別のタイプの糖尿病を十分に見分けられないこと、測れていない体の状態や生活背景があることなど、結果に影響する限界もあるとしています。

なぜアミラーゼが下がると2型糖尿病(生活習慣や体質が関係して起こりやすい糖尿病で、血糖値が高い状態が続く病気です。多くはインスリンが効きにくくなったり、十分に出なくなったりすることで起こり、放置すると合併症の原因になります。)になりやすいのか、その仕組みはまだはっきりしていません。肥満によるインスリン(血糖値を下げるホルモンで、膵臓から分泌されます。量が足りない、または効きにくいと血糖が高くなりやすくなります。)の状態の変化が膵臓(胃の後ろあたりにある臓器で、血糖を下げるインスリンなどのホルモンを出す働きと、消化酵素を出す働きの両方を持ちます。)の消化酵素を作る細胞に影響する可能性や、膵臓が小さくなることがインスリン分泌の低下につながる可能性などが考えられていますが、この研究ではインスリンのデータがないため直接は確かめられませんでした。今後は、膵臓由来と唾液由来のアミラーゼを分けて測ったり、画像検査なども使って別のタイプの糖尿病を区別したりして、より正確に「アミラーゼの変化がどれだけ予測に役立つか」を調べる研究が求められます。