関節リウマチによって破壊された膝関節では、大腿骨皮質骨厚は薄くなっている

関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA）は慢性の自己免疫性炎症性疾患であり、滑膜炎（synovitis）が進行性の関節破壊に寄与する。関節破壊に加えて、RA患者では骨密度（bone mineral density: BMD）の低下がしばしばみられ、脆弱性骨折のリスクが高まる。これまでの研究では、RAにおける骨折リスクはBMDだけでなく、罹病期間、累積疾患活動性（DAS28-CRP3を含む）、および機能障害（例：HAQ）とも関連することが示されている。皮質骨の状態は単純X線写真（例：橈骨遠位端の皮質幅）から概算できる一方で、骨強度はBMDと、皮質骨および海綿骨の構造特性を含む骨質（bone quality）の双方を反映する。CT（computed tomography）に基づく手法により、大腿骨の皮質骨厚をより正確に定量評価できるが、RAにおいてこの点はほとんど検討されてこなかった。本研究の目的は、(1) CTベースのソフトウェアを用いて膝の破壊性RA患者の大腿骨皮質骨厚を定量化すること、(2) その測定値を健常女性対照と比較すること、(3) 大腿骨皮質骨厚とBMDならびに複数のRA関連臨床パラメータとの関連を検討することである。著者らは、RAでは対照より大腿骨皮質骨厚が薄く、かつBMDと相関すると仮説を立てた。

膝破壊により人工膝関節全置換術を受けたRA女性では、厚さの生データ（mm）による評価で、複数の大腿骨部位において健常対照より皮質骨厚が低下しており、とくに大腿骨中央部および遠位部で顕著だった。具体的には、RA群はPA（p = 0.03）、CP（p = 0.004）、CA（p = 0.001）、CM（p = 0.001）、および遠位の全測定部位DP、DA、DL、DM（p = 0.001）で、生の皮質骨厚が有意に薄かった。一方、皮質骨厚を大腿骨長で標準化（× 10−3）すると、部位依存のパターンとなり、標準化厚はRAでPL（p = 0.001）とCL（p = 0.037）において有意に厚い一方、DAとDMでは引き続き有意に薄かった（いずれも p = 0.001）。RA群内の相関解析では、T-scoreはCPを除く全測定部位の標準化皮質骨厚と正の関連を示し、とくにPA（r = 0.554, p < 0.001）、PM（r = 0.556, p < 0.001）、CL（r = 0.593, p < 0.001）、CM（r = 0.595, p < 0.001）で相関が比較的強かった。BMIも8部位（PP、PA、PL、PM、CA、CL、CM、DP）の標準化厚と正の相関を示し、とくに近位および中央領域で顕著であった（p < 0.01）。DAS28-CRP3はPP（r = -0.213, p = 0.049）、PL（r = -0.261, p = 0.015）、PM（r = -0.265, p = 0.014）、CA（r = -0.261, p = 0.015）、CM（r = -0.304, p = 0.004）の標準化厚と負の相関を示した。MTX用量は4部位（PP、CP、CA、DA）で正の相関を示した（p < 0.05）。RA罹病期間、MMP-3、RF、ならびにPSLの1日投与量は、単一部位を除き有意な関連を示さなかった。

本研究には、RAに関連する膝破壊のために2011年4月から2020年12月の間に人工膝関節全置換術を受けた女性44名（58肢）が含まれた。全例で術前の手術計画のため、罹患側および対側の下肢全長CT撮影が行われていた。組み入れ条件はRA診断基準を満たし、同側大腿骨のCT画像を有することであり、同側大腿骨骨折または悪性腫瘍の症例は除外した。対照群は先行研究の健常高齢ボランティアからの女性25肢で構成され、参加者は肥満ではなく、外傷歴がなく、原発性骨粗鬆症以外に骨代謝へ影響する疾患を有していなかった。大腿骨皮質骨厚は、既報のプロトコルに従い、CTのDICOMデータをStradwin®ソフトウェアで定量化した。3D大腿骨モデルを作成し、大腿骨軸（z軸）と上顆ランドマーク（x軸）を用いて座標系を定義し、直交するy軸を設定し、原点は上顆球の中点とした。大腿骨長は原点から大腿骨頭までを100%として定義し、3領域（遠位20–37%、中央37–54%、近位54–71%）にわたる断面を評価した。各領域は前方／後方／内側／外側に分割し、12測定部位（PA、PP、PL、PM、CA、CP、CL、CM、DA、DP、DL、DM）を得た。各領域の厚さは200–800枚の断面の平均から算出し、標準化皮質幅（× 10−3）は厚さを大腿骨長で除して求めた。群間比較には、Shapiro–Wilk検定による正規性確認後にt検定またはMann–WhitneyのU検定を用いた。Pearson相関により、12部位の標準化厚と、T-score（腰椎または大腿骨頸部の両方が測定されている場合は低い方）、BMI、RA罹病期間、MMP-3、RF、DAS28-CRP3、PSLの1日投与量、MTXの週投与量との関連を検討した。有意水準はp < 0.05とした。本研究は倫理承認（IRB#2018–0377）を得ており、文書によるインフォームド・コンセントを取得した。

本研究は、膝の破壊性RAを有する女性における大腿骨皮質骨厚の差が、大腿骨全体で一様ではなく、絶対値（mm）でみるか、大腿骨長で標準化した厚さでみるかによって結果が異なることを示した。生データでは、健常対照と比べて中央部および遠位部の測定部位で皮質骨の菲薄化が最も一貫して観察された。一方、標準化指標では、遠位前方および遠位内側の皮質（DA、DM）で選択的な菲薄化が示されると同時に、特定の外側領域（PL、CL）では相対的な肥厚が示された。重要な点として、標準化した大腿骨皮質骨厚は全身の骨格状態を概ね反映しており、T-scoreがほぼ全ての部位で正の相関を示したことは、大腿骨皮質骨厚がBMDと関連するという著者らの仮説を支持する。BMIとの関連は、体格が複数領域の皮質骨厚に結び付いている可能性を示唆する。複数部位で認められたDAS28-CRP3との負の相関は、RA疾患活動性が高いほど特定の大腿骨領域で皮質が薄いことと関連することを示す。一方で、他の多くの疾患関連バイオマーカーや曝露（RA罹病期間、MMP-3、RF、PSL用量）については、このサンプルでは関連の証拠が乏しかった。総合すると、CTに基づく大腿骨皮質骨厚は、RAにおいて部位ごとに変動する定量マーカーであり、BMDおよび疾患活動性の双方と関連することが支持された。

本論文では、研究の目的と結果の報告を超えて、今後の研究方向や臨床実装計画は実質的に示されていないため、本節は省略する。

関節リウマチ(免疫の仕組みが自分の体を攻撃してしまい、関節に炎症が続いて痛みや腫れが起こり、進行すると関節が壊れていく病気です。女性に多いことが知られています。)は、体の免疫の仕組みが自分の関節を攻撃してしまう病気で、関節の中で炎症が続き、だんだん関節が壊れていきます。さらに、関節リウマチの人は骨の密度が下がりやすく、ちょっとした転倒などでも骨折しやすくなることがあります。骨折の起こりやすさは、骨の密度だけでなく、病気になってからの期間、病気の勢いの強さ、日常生活での動きにくさなどとも関係すると考えられてきました。
骨の強さは骨の密度だけで決まるわけではなく、骨の作り（構造）なども関係します。太ももの骨（大腿骨）の外側のかたい部分（皮質骨(骨の外側にある硬くて密な部分です。体を支える強さに関わり、厚さが変化すると骨の強さにも影響します。)）がどれくらいの厚さかを調べると、骨の状態をより詳しく知る手がかりになります。CT(体を輪切り画像として詳しく写す検査です。骨の形や厚さを比較的正確に測ることができます。)を使うと皮質骨の厚さをより正確に測れますが、関節リウマチでこの点を詳しく調べた研究は多くありませんでした。
そこでこの研究では、膝の関節が強く壊れて手術が必要になった関節リウマチの女性について、CT画像から大腿骨の皮質骨の厚さを数値で測り、健康な女性と比べ、さらに骨密度(骨の中身がどれくらい詰まっているかを表す指標です。低いほど骨折しやすくなります。)や病気の状態などとどのように関係するかを調べました。

膝の破壊が進んで人工膝関節の手術を受けた関節リウマチ(免疫の仕組みが自分の体を攻撃してしまい、関節に炎症が続いて痛みや腫れが起こり、進行すると関節が壊れていく病気です。女性に多いことが知られています。)の女性では、皮質骨(骨の外側にある硬くて密な部分です。体を支える強さに関わり、厚さが変化すると骨の強さにも影響します。)の厚さをそのままの値（mm）で比べると、健康な人より薄い場所が多くありました。特に、大腿骨の中央あたりと膝に近い遠位部で薄くなる傾向がはっきりしていました。
一方で、「骨の長さの違い」の影響をなくすために、大腿骨の長さで割って調整した厚さで見ると、場所によって結果が変わりました。調整後の値では、外側の一部（近位外側と中央外側）ではむしろ厚く見える場所がある一方、膝に近い前側と内側（遠位前方と遠位内側）では薄いままでした。
また、関節リウマチのグループの中で比べると、骨密度(骨の中身がどれくらい詰まっているかを表す指標です。低いほど骨折しやすくなります。)を表すT-score(骨密度が同年代や若い成人の平均と比べてどれくらい低いかを示す数値です。値が低いほど骨が弱いと判断されやすいです。)が高い人ほど、皮質骨が厚い傾向がほとんどの場所で見られました。BMI(体重と身長から計算する体格の指標です。体格が骨への負荷や骨の状態に影響することがあります。)（体格）も、いくつかの場所で皮質骨の厚さと関係していました。病気の勢いを示す指標（DAS28-CRP3(関節リウマチの病気の勢いを点数で表す指標の一つです。関節の状態と血液検査のCRPなどを使って計算し、高いほど活動性が高いと考えます。)）が高いほど、特定の場所では皮質骨が薄い傾向がありました。
一方で、病気の期間や一部の血液検査値、ステロイド薬の量などは、この研究でははっきりした関係があまり見られませんでした。

2011年から2020年にかけて、関節リウマチ(免疫の仕組みが自分の体を攻撃してしまい、関節に炎症が続いて痛みや腫れが起こり、進行すると関節が壊れていく病気です。女性に多いことが知られています。)による膝の破壊が原因で人工膝関節全置換術(壊れた膝関節を人工の部品に置き換える手術です。痛みを減らし、動きを改善する目的で行われます。)を受けた女性44人（合計58本の脚）を対象にしました。手術前の計画のために、両脚の全体をCT(体を輪切り画像として詳しく写す検査です。骨の形や厚さを比較的正確に測ることができます。)で撮影しており、その画像を使って調べました。同じ側の太ももの骨に骨折やがんがある場合は除外しました。
健康な対照群として、別の研究に参加した健康な高齢女性の25本の脚のデータを使いました。
CT画像（DICOMデータ(CTなどの医療画像を保存するための標準的なデータ形式です。解析ソフトで読み込んで計測に使えます。)）から専用ソフト（Stradwin）で3Dの大腿骨モデルを作り、大腿骨を「近位・中央・遠位」の3つの範囲に分け、さらにそれぞれを「前・後・内・外」に分けて、合計12か所で皮質骨(骨の外側にある硬くて密な部分です。体を支える強さに関わり、厚さが変化すると骨の強さにも影響します。)の厚さを測りました。各場所では多数の断面画像を平均して厚さを出しました。厚さは「mmのままの値」と「大腿骨の長さで割って調整した値」の両方で評価しました。
統計的な検定を行い、関節リウマチ群と健康群の差、そして関節リウマチ群の中で骨密度(骨の中身がどれくらい詰まっているかを表す指標です。低いほど骨折しやすくなります。)（T-score(骨密度が同年代や若い成人の平均と比べてどれくらい低いかを示す数値です。値が低いほど骨が弱いと判断されやすいです。)）やBMI(体重と身長から計算する体格の指標です。体格が骨への負荷や骨の状態に影響することがあります。)、病気の勢い（DAS28-CRP3(関節リウマチの病気の勢いを点数で表す指標の一つです。関節の状態と血液検査のCRPなどを使って計算し、高いほど活動性が高いと考えます。)）などとの関係を調べました。

膝の破壊が進んだ関節リウマチ(免疫の仕組みが自分の体を攻撃してしまい、関節に炎症が続いて痛みや腫れが起こり、進行すると関節が壊れていく病気です。女性に多いことが知られています。)の女性では、大腿骨の皮質骨(骨の外側にある硬くて密な部分です。体を支える強さに関わり、厚さが変化すると骨の強さにも影響します。)の厚さは、骨全体で同じように変化するのではなく、「どの場所か」によって薄くなり方が違うことが分かりました。また、mmのまま見るか、骨の長さで調整して見るかによって、結果の見え方も変わりました。
特に、調整した皮質骨の厚さはT-score(骨密度が同年代や若い成人の平均と比べてどれくらい低いかを示す数値です。値が低いほど骨が弱いと判断されやすいです。)と多くの場所で関係しており、大腿骨の皮質骨の厚さが骨密度(骨の中身がどれくらい詰まっているかを表す指標です。低いほど骨折しやすくなります。)と結びついている可能性を示しました。さらに、BMI(体重と身長から計算する体格の指標です。体格が骨への負荷や骨の状態に影響することがあります。)や病気の勢いとも一部で関係が見られたため、CT(体を輪切り画像として詳しく写す検査です。骨の形や厚さを比較的正確に測ることができます。)で測る大腿骨の皮質骨厚は、関節リウマチの骨の状態を場所ごとに評価できる数値として役立つ可能性があります。

この論文では、今後の研究計画や医療現場での具体的な使い方については、あまり示されていません。