Long-term outcomes of pharmacotherapy in patients with persistent postural-perceptual dizziness

Persistent postural-perceptual dizziness（PPPD）は、前庭症状（めまい、ふらつき、または回転を伴わないめまい）が持続する慢性の神経耳科疾患である。著者らは、その想定される病態生理を「感覚の再重み付け（sensory reweighting）」の変化として説明しており、患者が空間定位を保つために視覚および／または体性感覚の手がかりに過度に依存する状態であり、臨床的には感覚過敏が観察されることもあるとしている。PPPDは器質性でも精神疾患でもない機能性（functional）障害として分類されるが、不安傾向や神経症的特性が併存することは多く、ただし診断に精神疾患は必須ではない。PPPDにはセロトニン作動性抗うつ薬（serotonergic antidepressants）が広く用いられ、先行研究では短期的な有益性が報告されているものの、既存の評価は一般に治療開始後およそ3か月程度に限られていた。そこで本研究の主目的は、Barany Society基準でPPPDと診断された患者において、セロトニン作動性抗うつ薬がより長期（投薬開始後最大3年）にわたり持続的な有効性と許容可能な安全性を示すかを明らかにすることであった。副次目的として、head roll-tilt subjective visual vertical（HT-SVV）パラダイムおよびそこから導出されるhead-tilt perception gain（HTPG）を用いて評価した体性感覚過敏について、薬物療法がそれも改善するかを検証した。

追跡評価全体を通じて、患者報告によるめまい関連障害（DHI）、不安／抑うつ症状（HADS）、およびPPPD症状の増悪プロファイル（NPQ）は、統計学的に有意な改善を示した。重要な点として、これらの改善は治療開始後3か月までに認められ、3年までの各測定時点すべてで維持されていると報告された。DHIの最小検出可能変化に基づく反応者定義（18点以上の低下）を用いると、43例中27例（62.8%）が1年時点（1年評価が欠損の場合は6か月時点）で反応者に分類された。反応者と非反応者を比較すると、反応者群は治療前DHIが高かった一方で、性別、年齢、罹病期間、治療前HADSおよびNPQスコアには有意差がなかった。多重ロジスティック回帰では、反応と有意に関連していたのは治療前DHIのみであった。主観的な症状尺度が一貫して改善したのに対し、体性感覚過敏に関連づけられた客観指標は改善しなかった。HT-SVV検査を行ったサブセット（21例）では、約1年後の時点でDHI/HADS/NPQが同時に有意に改善していたにもかかわらず、head-upright SVV（UP-SVV）も平均HTPGも有意な変化を示さなかった。忍容性については、有害事象（特に悪心／腹部膨満感）は最初の2週間に高頻度でみられた（26/43；60.5%）が、その後の観察時点まで持続しなかった。より広い登録期間全体では、継続内服の遵守率は72.9%であり（抗うつ薬を開始した59例のうち43例が継続可能で、かつ組み入れ基準を満たした）。

本研究は、日本の単一の耳鼻咽喉科部門で実施された後ろ向き観察研究である。コホートは、2018年7月から2023年2月の間にセロトニン作動性抗うつ薬を開始し、少なくとも6か月間内服を継続したPPPD患者43例（男性12例、女性31例）からなり、PPPDはBarany Society基準に従って診断された。著者らの臨床実践における薬物療法の効果を切り分けるため、本研究の治療方針では前庭リハビリテーションや認知行動療法などの非薬物介入は実施しなかった。抗うつ薬の選択は臨床実践の中で時間とともに変化し（当初はSSRI、その後はSNRI/NaSSA、さらにmultimodal antidepressantsへ）、患者特性に基づいて選択されたものではなかった。処方薬はvenlafaxine（n = 22）、escitalopram（n = 10）、vortioxetine（n = 5）、mirtazapine（n = 3）、paroxetine（n = 3）であった。アウトカムは妥当性が検証された自己記入式尺度で測定した：DHI（0–100）、HADS（不安・抑うつ下位尺度；合計0–42）、NPQ（0–72、直立姿勢／歩行・動き・視覚刺激の下位尺度を含む）。治療前値と、3か月、6か月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年の各時点のスコアをWilcoxonの符号付順位検定（p < 0.05）で比較した。体性感覚過敏はHT-SVV検査（頭部直立および±30°のroll-tilt条件を含む）で評価し、UP-SVVおよびHTPG（右／左の傾きの平均）を算出して、治療前値と治療後約1年の値を比較した。治療反応は、6か月から1年の間にDHIが18点以上低下することと定義した。群間比較では、性別にカイ二乗検定／Fisherの正確確率検定、連続変数にMann–WhitneyのU検定を用い、反応予測因子の探索には多重ロジスティック回帰を適用した。観察期間は2024年10月までであり、後ろ向き研究プロトコルは機関の倫理審査委員会によりオプトアウト方式で承認された。

著者らは、セロトニン作動性抗うつ薬がPPPD症状およびそれに関連する苦痛に対して持続的な有益性をもたらし、めまいによる生活上のハンディキャップ、不安／抑うつ評価、PPPD特有の症状誘発パターンの改善が3か月から検出され、最大3年まで維持されたと結論づけている。また、このコホートでは長期使用が実施可能で概して安全であると解釈しており、初期の有害事象は頻回だが一過性で、一部の患者は有害事象の継続的な報告なく長期間内服を継続した点を指摘している。同時に本研究は重要な乖離も示した。すなわち、主観的な症状負担は改善した一方で、HT-SVVから得られるHTPGで操作的に定義された体性感覚過敏は、薬物療法後に有意な変化を示さなかった。この所見は、抗うつ薬治療がPPPDに関与するとされる機序のすべて、特に誇張された体性感覚の重み付け（somatosensory weighting）には対処できない可能性があるという著者らの主張を支持する。臨床的には、反応者解析から、ベースラインのめまい関連障害が大きいほど（治療前DHIが高いほど）臨床的に意味のあるDHI改善を達成しやすいことが示唆された一方で、ベースラインの不安／抑うつスコアは予測的ではなかった。これは、精神症状が目立たない場合でも抗うつ薬を検討し得るという著者らの推奨を裏づけるとしている。著者らは因果推論を弱める限界として、後ろ向きデザイン（選択バイアスのリスク）、小規模サンプル（多変量モデルの制約や、前庭検査結果や抗うつ薬タイプなどの因子を検討できない点）、および無治療／プラセボ対照がないこと（自然軽快やプラセボ効果を除外できない点）を強調している。

本論文が示す将来的含意は、抗うつ薬が自己報告症状を改善した一方で、HT-SVV検査におけるHTPGを測定可能な形では変化させなかったことから、PPPDにおける感覚過敏を特異的に低減する治療法を開発し評価する必要がある、という点である。著者らは、本研究で観察された約60%という全体反応率をさらに高めるには、体性感覚過敏を直接標的とする治療アプローチが必要になる可能性があり、セロトニン作動性薬物療法への補助として位置づけ得ると述べている。また、データの不一致や欠落に基づき、追加研究が必要な領域も示している。例えば、先行報告で示唆されていた性差が本研究では再現されなかったことを踏まえ、治療効果が性別で異なるかを明確化すること、さらに反応予測因子をより包括的に同定するため、前庭機能測定や抗うつ薬タイプを含む追加候補変数を組み込むこと（本研究のサンプルサイズでは不可能だった）である。最後に、プラセボまたは無治療の比較群がないという限界から、PPPDの長期転帰を評価する際に薬剤効果を自然経過やプラセボ反応から切り分けるため、将来の対照研究が有用であると示唆している。

PPPDは、めまいやふらつきなどの症状が長く続く病気です。原因として、体のバランスを取るときに使う感覚のバランスがくずれ、視覚や体の感覚に頼りすぎてしまう状態が関係していると考えられています。そのため、光や動きなどの刺激に過敏になる人もいます。PPPDは、体のどこかが壊れて起こる病気や、精神疾患そのものとは別の「機能の働き方の問題」として扱われますが、不安が強い人が一緒にいることはよくあります。
治療では、セロトニンに関係する抗うつ薬がよく使われ、短い期間では効果があるという報告がありました。ただ、これまでの研究は治療開始から約3か月までの評価が中心でした。そこでこの研究では、PPPDの患者で抗うつ薬の効果と安全性が、最大3年という長い期間でも続くのかを調べました。さらに、検査を使って「体の感覚の過敏さ」も薬で改善するのかを確認しました。

めまいによる生活の困りごと、不安や抑うつ、PPPD特有の「症状が悪化しやすい場面」のスコアは、全体としてはっきり改善しました。改善は治療開始後3か月の時点で見られ、その後も最大3年まで保たれていました。
めまいによる生活への影響を測るスコアが18点以上下がった人を「効果が出た人」とすると、43人中27人（約63%）が1年時点で効果が出た人に当てはまりました。効果が出た人は、治療前のめまいの困りごとがより大きい傾向がありました。一方で、性別や年齢、病気の期間、不安や抑うつの強さなどは、効果が出るかどうかと強い関係はありませんでした。
ただし、症状の自己評価は良くなったのに対して、体の感覚の過敏さを示す検査の結果は良くなりませんでした。また、副作用は治療開始後2週間くらいに吐き気などが多く見られましたが、その後まで続くことは少なかったです。治療を続けられた割合は約73%でした。

日本の1つの病院で行われた、過去の診療記録をもとにした研究です。2018年から2023年の間に抗うつ薬を開始し、6か月以上飲み続けたPPPD患者43人を対象にしました。PPPDの診断は国際的な基準に従いました。薬の効果をはっきり見やすくするため、前庭リハビリや認知行動療法などの治療はこの研究では行いませんでした。
評価は、質問票によるスコアで行い、治療前と治療開始後（3か月、6か月、1年、以後最大3年まで）を比べました。一部の患者では、体の感覚の過敏さを調べる検査も治療前と約1年後で比べました。薬の種類はいくつかあり、時期によって使われる薬が変わりました。

この研究から、セロトニンに関係する抗うつ薬は、PPPDの症状やそれによるつらさを長い期間にわたって軽くでき、効果は3か月ごろから見られて最大3年まで続く可能性が示されました。副作用は最初に出やすいものの、一時的であることが多く、長期的には続けやすいと考えられました。
一方で、体の感覚の過敏さを示す検査の数値は改善しませんでした。つまり、抗うつ薬は「本人が感じるつらさ」を減らす助けにはなるが、PPPDに関わるとされる仕組みのすべて、特に体の感覚への過度な頼り方までは変えられないかもしれない、という点が重要です。
また、治療前にめまいによる困りごとが大きい人ほど改善しやすい可能性が示され、不安や抑うつが目立たない人でも薬を検討できる、という考えを後押しする結果でした。ただし、比べる相手（薬なしや偽薬のグループ）がいないことなどの限界もあります。

抗うつ薬で症状の自己評価は改善したのに、体の感覚の過敏さは検査上は改善しませんでした。そのため、PPPDで見られる感覚過敏(光 動き 体の揺れなどの刺激を 普通より強く不快に感じたり 反応しすぎたりする状態です)をもっと直接的に下げる治療法を作って、効果を調べる必要があると考えられます。そうした治療を抗うつ薬に追加できれば、全体の改善する人の割合（約60%）をさらに高められる可能性があります。
また、性別による違いがあるか、どんな人がより良くなるのかをより正確に知るために、より大きな人数で、薬なしの比較群も含めた研究が求められます。