妊娠中に施行された広汎子宮頸部摘出術が胎児発育及び血流波形に与える影響に関する研究

子宮頸がんは生殖年齢の女性で最も多く診断される悪性腫瘍であり、妊娠中にも発症する。日本では、出産年齢の高齢化、HPVワクチン接種率の極めて低い状況（対象コホートで<1%）、および子宮頸がん検診受診率の伸び悩み（全年齢で30–40%）により、妊娠に関連して浸潤性子宮頸がんと診断される症例が無視できない数に上る。Radical trachelectomy（RT）は早期病変に対する妊孕性温存治療として確立しているが、妊娠中にRTを行うことは、エビデンスが限られ、術後の産科管理が複雑であるため、依然として議論がある。妊娠中のabdominal radical trachelectomy（ART-DP）は、子宮頸管長を短縮することで上行性感染や早産のリスクを高め得る。さらに、子宮・子宮胎盤血流の変化、術中麻酔および子宮操作は、胎児の発育や健康状態に影響し得ると考えられる。先行研究は主として母体・産科転帰に焦点が当たり、ART-DP後の子宮内胎児発育、Doppler指標、またその後の児の発達に関する直接的エビデンスは少ない。本研究は、第2三半期のART-DPが胎児および新生児に及ぼす影響を明らかにすることを目的とし、胎児・新生児の評価項目に特化した後ろ向きコホート解析として位置づけられている。

第2三半期にART-DPを受けた妊婦は8例で、手術時の母体年齢の平均は32.8歳（範囲27–44）であった。早産は50%（4/8）に発生し、内訳はchorioamnionitis（CAM）によるものが1例、再発リスク因子（例：LVSI陽性または切除断端陽性。症例ごとに報告）に基づく計画的な妊娠終了が3例であった。術後の感染性合併症はシリーズ前半で2例に認められ（症例#1：CAMに切迫早産とPROMを伴う、症例#2：骨盤内膿瘍）、その後、ART-DP中にneo cervical external osを閉鎖する技術的修正（症例#3–#8から適用）を導入して以降は、上行性感染に関連する合併症は認められず、閉鎖手技に起因する合併症も報告されなかった。子宮動脈の温存は両側が5例、片側が2例、温存なしが1例であった。術中の胎児モニタリングでは、胎児徐脈の短いエピソードが1例のみに認められ、子宮動脈温存の状況や胎盤位置との明確な関連はみられなかった。経時的評価において推定胎児体重（EFBW）は正常範囲内で推移し、臍帯動脈および中大脳動脈のDoppler指標でもbrain-sparing patternは示さなかった。新生児は全例がappropriate for date（AFD）に分類された。平均追跡期間は68か月で（著者らは長期評価としては不十分と記載）、児の成長は正常範囲内と述べられた。1児（症例#4、在胎33週で出生）で言語発達の遅れの可能性が疑われたが、著者らは、これが手術に関連するのか早産に関連するのかは不明であるとしている。

研究者らは単施設（1病院）で後ろ向き観察研究を実施し、2013年10月から2020年8月の間に第2三半期に子宮頸がんに対してARTを受けた母親からの胎児を対象に含めた。Institutional Ethics Review Boardの承認（Niigata University, No. 2017–0265）と文書によるインフォームド・コンセントを取得した。施設におけるART-DPの適格基準は、(1) 妊娠継続の強い希望、(2) 妊娠15–17週で手術が可能、(3) FIGO stage IB1かつ腫瘍径<2 cm、(4) 術前にリンパ節転移が疑われない、(5) 扁平上皮癌または腺癌、であった。術中は胎児徐脈の有無を確認するため、胎児心拍数を30分ごとにチェックした。術後は静脈内tocolysisをルーチンで行い（妊娠16週未満はisoxsuprine hydrochloride、16–0以降はritodrine hydrochloride）、子宮収縮が増強した場合はritodrineおよび／またはmagnesium sulfateへ増強した。忍容できる場合、筋肉内progesterone（250 mg）を週1回、分娩までルーチン投与した。患者は分娩まで入院し、定期的な腟洗浄と子宮頸管長の測定を行った。胎児モニタリングは経腹超音波を少なくとも週1回行い、EFBW、羊水深度、中大脳動脈および臍帯動脈のDoppler velocimetryを含めた。新生児転帰として出生体重・身長、ならびに新生児身体計測チャートに基づくAFD/LFD/SFD分類を評価した。児の発達は、定期健診時の患者への聞き取りにより評価した。分娩時期は、在胎週数、がん再発リスク、母体―胎児の状態に基づき個別に決定した。

この小規模コホートにおいて著者らは、妊娠関連の浸潤性子宮頸がんに対する第2三半期のART-DPは、連続的な超音波計測、Doppler velocimetry（brain-sparingを認めないことを含む）、新生児身体計測（全例AFD）、および観察期間内に報告された乳幼児期の成長によって評価される限り、胎児発育や新生児の発達に対する「明らかな」有害影響を示さなかったと結論づけた。本研究はまた、ART-DPにより胎児が抗がん薬への曝露を回避できた点を強調しており、文献で新生児合併症やまれな小児期のがんが報告されているneoadjuvant chemotherapyと比較する際に重要であると著者らは論じている。臨床的には、母体の腫瘍学的要件と胎児・小児の転帰のバランスが必要であることを示し、子宮動脈温存の状況がさまざまであっても、これらの症例ではuteroplacental insufficiencyは明確ではなかったという記述的エビデンスを提示している。一方で著者らは推論を制限する要因として、コホートが小さいこと、ART-DPが標準治療ではなく限られた施設で実施されること、追跡期間が平均68か月であっても長期転帰を決定的に示すには不十分と考えられることを挙げている。したがって本結果は、胎児安全性に関して支持的ではあるが決定的ではないエビデンスとして提示されている。

著者らは、ART-DPの安全性と有効性を確立するには、周産期転帰の継続的な検討と、手技後に出生した児のより長期の成長・発達の推移に関する調査が必要であると主張している。現時点のエビデンスが限られ、ART-DPが産科的・外科的リスクを伴う議論のある選択肢であることから、さらなる症例集積と追跡期間の延長が求められるという含意がある。また本研究は、術後感染予防に関する技術的改良が重要であり得ることも示唆している。すなわち、neo cervical external osの閉鎖を導入後、後続症例では上行性感染関連の合併症が観察されず、著者らは現時点まで閉鎖に関連する合併症も認めていないと述べている。より広い文脈では、本論文はART-DPを、neoadjuvant chemotherapyやより低侵襲な手術などの代替選択肢の一つとして位置づけ、胎児発育、Dopplerパラメータ、新生児の健康、小児の発達を含む転帰データに基づいて、母体―胎児の比較衡量を今後も明確化すべきだとしている。

子宮頸がん(子宮の入口にあたる子宮頸部にできるがんです。原因としてHPV感染が深く関係し、若い年代でも起こり得ます。妊娠中に見つかることもあるため、母体の治療と赤ちゃんの安全を同時に考える必要があります。)は、子どもを産む年代の女性に多いがんで、妊娠中に見つかることもあります。日本では、HPV(ヒトパピローマウイルスのことで、子宮頸がんの主な原因となるウイルスです。ワクチンや検診によって予防や早期発見につながります。)ワクチンを受ける人がとても少ないことや、子宮頸がん検診を受ける人があまり増えていないこと、さらに出産年齢が上がっていることが重なり、妊娠中に進行した子宮頸がんが見つかるケースも少なくありません。
早い段階の子宮頸がんでは、将来の妊娠の可能性を残すために子宮の一部を残す手術が行われることがありますが、妊娠中にその手術をする方法については、データが少なく、妊娠管理も難しいため意見が分かれています。特に、妊娠中にお腹を開いて行う手術では、子宮の出口にあたる部分が短くなることで感染や早産(妊娠37週より前に出産することです。赤ちゃんの呼吸や発達の問題が起こりやすく、治療方針を考える重要な要素です。)のリスクが上がる可能性があります。また、手術中の麻酔や子宮への操作、血流の変化が赤ちゃんの成長に影響するかもしれません。
この研究は、妊娠中期に行うこの手術が、赤ちゃん（胎児(お母さんのお腹の中にいる赤ちゃんのことです。治療の影響を評価する中心となります。)）や生まれた後の発育にどのような影響を与えるのかを調べることを目的としています。

妊娠中期に手術を受けた妊婦は8人で、手術時の平均年齢は32.8歳でした。早産(妊娠37週より前に出産することです。赤ちゃんの呼吸や発達の問題が起こりやすく、治療方針を考える重要な要素です。)は8人中4人で起こりましたが、その理由は、感染が原因のものが1人、がんの再発リスクを考えて計画的に妊娠を早めに終えたものが3人でした。
手術後の感染に関する合併症は最初の2人に起こりましたが、その後、手術中に新しく作った子宮の出口を閉じる工夫を取り入れてからは、子宮に感染が上がっていくタイプの合併症は見られませんでした。
赤ちゃんの様子については、手術中に一時的に心拍が遅くなった例が1人だけありましたが、子宮動脈を残せたかどうかや胎盤(母体と胎児の間で酸素や栄養の受け渡しをする臓器です。血流が不足すると赤ちゃんの成長に影響するため重要です。)の位置とのはっきりした関係は見られませんでした。妊娠中の超音波で推定した体重は全員が正常の範囲で、血流の検査でも危険なサインは確認されませんでした。生まれた赤ちゃんは全員が週数に見合った大きさでした。平均で約68か月追跡した結果、成長はおおむね正常範囲とされましたが、1人で言語発達の遅れの可能性が疑われました。ただし、それが手術の影響なのか早産の影響なのかは分からないとされています。

この研究は、1つの病院で行われた後ろ向きの観察研究です。2013年10月から2020年8月までに、妊娠中期に子宮頸がん(子宮の入口にあたる子宮頸部にできるがんです。原因としてHPV感染が深く関係し、若い年代でも起こり得ます。妊娠中に見つかることもあるため、母体の治療と赤ちゃんの安全を同時に考える必要があります。)に対して手術を受けた人の赤ちゃんを対象にしました。研究は倫理審査の承認を受け、患者から文書で同意も得ています。
手術の対象となる条件は、妊娠を続けたい希望が強いこと、妊娠15から17週ごろに手術できること、がんの進み具合が限られていて腫瘍が2cm未満であること、リンパ節への転移が疑われないこと、がんの種類が特定のタイプであること、などでした。
手術中は赤ちゃんの心拍を30分ごとに確認しました。手術後は子宮の収縮を抑える治療を基本として行い、必要に応じて薬を追加しました。可能な場合はホルモン剤も分娩まで定期的に使いました。出産まで入院し、感染予防のケアや子宮の出口の長さの測定を行いました。超音波検査(音の反射を使って体の中を画像で確認する検査です。妊娠中は赤ちゃんの成長や羊水量、血流の確認に広く使われます。)は少なくとも週1回行い、赤ちゃんの体重の推定や羊水量、血流検査を評価しました。出生時は体重・身長と、週数に対して標準的な大きさかどうかの分類を確認しました。子どもの発達は定期健診のときの聞き取りで評価しました。

この研究では対象が8人と少ないものの、妊娠中期に行うこの手術は、超音波による成長評価や血流検査、出生時の体の大きさ、追跡期間中に確認できた成長の範囲では、赤ちゃんの成長や発達に明らかな悪い影響は示されませんでした。
また、この手術を行うことで、赤ちゃんが抗がん薬にさらされずにすむ点が重要だと述べています。一方で、症例数が少ないこと、実施できる施設が限られること、追跡期間が将来の影響まで断言するには十分ではないことから、結果は参考にはなるが決定的ではないとされています。

この治療の安全性と効果をはっきりさせるには、出産に関わる結果を継続的に集めることや、手術後に生まれた子どもをもっと長い期間追跡して成長と発達を調べることが必要だとしています。
また、術後の感染を防ぐための手術の工夫が重要な可能性があり、新しく作った子宮の出口を閉じる方法を取り入れてからは感染に関する合併症が見られなかった点が示されています。今後は、他の治療法とも比べながら、母体の治療と赤ちゃんの安全のバランスをよりはっきりさせていく必要があると述べています。