急性肺塞栓症患者における治療前のCT所見と治療後の肺灌流血液量の持続的低下との関連性

急性肺塞栓症（pulmonary embolism: PE）は高い死亡率（7.2%と報告）と関連し、生存者にも心肺機能障害が持続して残ることがあります。患者の一部は、その後、器質化した血栓と血管リモデリングに起因するとされる慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH）を発症しうるものの、リスクのある人を早期に同定することは依然として困難です。画像検査は診断とフォローアップの中心的役割を担い、従来はcomputed tomography pulmonary angiography（CTPA）とlung perfusion scintigraphyが用いられてきました。Dual-energy CT（DECT）では、ヨード分布をマッピングすることでlung perfusion blood volume（LPBV）画像も作成でき、1回の検査で形態評価と灌流評価を組み合わせられるほか、灌流シンチグラフィとの良好な一致が示されています。抗凝固療法後の残存血栓や低灌流は報告されている一方で、治療後に低灌流が持続することと結び付く治療前画像所見は十分に確立されておらず、治療前後のLPBVを直接比較した研究も多くありません。そこで本研究は、急性PEにおける治療前のCTPA/LPBV所見のうち、治療後LPBVで残存（持続）する低灌流肺区域と関連する所見を同定することを目的としました。

評価した下流側の肺区域は738区域で、そのうち治療前LPBVで低灌流だったのは212区域でした。治療後も低灌流が残った（残存低灌流）のは212区域中42区域（19.8%）でした。残存低灌流は、治療前血栓が末梢よりも近位にある場合に多く、区域ベース解析では26.4%（33/125）対10.3%（9/87）で、P = 0.004でした。治療前に何らかの低灌流を認めた67人を対象とした患者ベース解析でも、近位血栓がある患者のほうがない患者より残存低灌流が多く、38.1%（16/42）対12.0%（3/25）、P = 0.022でした。これに対し、治療前の血管開存性（閉塞性 vs 非閉塞性）は、区域ベース（P = 0.56）および患者ベース（P = 0.148）のいずれでも残存低灌流と有意な関連を示しませんでした。定量的には、治療前LPBVの減衰値（HU）は、改善した低灌流区域と残存低灌流区域で差がなく（9.156 ± 6.3262 HUs vs. 9.469 ± 7.567 HUs；P = 0.783）、多変量モデルでは、近位血栓（odds ratio 2.617；95% CI 1.152–5.945；p = 0.022）と血栓溶解薬の投与（odds ratio 5.237；95% CI 1.066–25.737；p = 0.042）が残存低灌流の有意な予測因子として同定されました（著者らは、血栓溶解療法は初期PE重症度が高いことを反映している可能性が高いと述べています）。残存低灌流区域のうち、フォローアップCTPAで残存血栓がみられる割合は近位群が末梢群より高く（78.8% vs. 44.4%；P < 0.001）、一方で残存低灌流42区域中12区域は、治療後CTPAで視覚的に検出可能な血栓を認めませんでした。

本研究は単施設の後ろ向き観察研究であり、2009年9月から2018年3月の間に、治療前とフォローアップの両方でDECTベースのCTPAを受けた急性PE患者を対象としました。適格124人のうち33人は技術的問題または交絡要因（造影剤漏出、注入速度不足、大量胸水/無気肺、治療後の明らかな血栓増加、強いアーチファクト）により除外され、最終的に91人（男性34人、女性57人；平均年齢63.7 ± 12.7歳）が解析対象となりました。治療前後の検査間隔は5～1655日（平均122日；中央値55日）でした。治療はヘパリン、ワルファリン、direct oral anticoagulants、血栓溶解薬、下大静脈フィルター（各割合の記載あり）を含みました。DECT撮影はデュアルソース装置（SOMATOM Definition FlashまたはForce；Siemens）で、規定のdual-kVプロトコルと造影注入（造影剤100 mL＋生理食塩水40 mL；肺動脈幹で250 HUのボーラストラッキング、トリガー後10秒で撮影）により実施しました。治療前CTPAの血栓は位置（近位 vs 遠位/末梢）と開存性（閉塞性 vs 非閉塞性；血栓周囲に造影された内腔がある/ないで判定）で分類し、フォローアップCTPAでの血栓の残存も記録しました。CTPAは2名の放射線科医が独立に評価し、意見不一致は合意で解決しました。LPBV画像（lung CTPAにヨードマップを融合）は1名の放射線科医が、血栓の下流側にある肺区域を区域レベルで評価しました。区域は血栓の位置と開存性で群分けし、位置が混在する区域は近位カテゴリに割り当てました。低灌流は治療前LPBVで判定し、残存低灌流は治療前後のLPBVの両方で灌流低下が存在する場合と定義しました。治療前HUは、血管を避けて区域中心部に50～100 mm²のROIを設定して測定しました。統計解析はχ二乗検定とt検定を用い、その後、単変量でp < 0.10の変数を対象に多変量ロジスティック回帰を行いました。有意水準はp < 0.05で、SPSS v25を使用しました。

本研究は、LPBVで治療後も持続する低灌流は、治療前CTPAで近位血栓が存在することと関連し、治療前の閉塞性 vs 非閉塞性の別とは関連しないと結論づけています。この関係は区域レベルと患者レベルの両方で示され、血栓の位置が、治療後に解消しない可能性のある灌流欠損を見分けるうえで臨床的に意味のある情報を含むことが示唆されます。著者らは、近位に病変がある残存低灌流区域で残存血栓の頻度が高い点を、灌流低下が持続する妥当な要因の一つと解釈し、より大きな近位血栓負荷は治療後も残りやすい可能性があるという考えと整合すると述べています。また、残存低灌流区域の相当数でフォローアップCTPA上の血栓が見えなかったことから、CTPAだけでは灌流異常を説明しきれない限界がある可能性が示され、フォローアップにおけるDECT由来LPBVの付加価値が支持されるとしています。本研究では残存低灌流の臨床的意義は不明確なままですが、著者らは、残存灌流欠損（シンチグラフィで評価）が肺動脈圧上昇、呼吸困難/機能制限、静脈血栓塞栓症の再発と関連するという既報を挙げ、LPBVが形態情報のみを超えるフォローアップ情報を提供しうると主張しています。これらの所見に基づき、特に近位血栓の患者では慎重なフォローアップを推奨しています。

著者らは、LPBVにおける残存低灌流が患者予後と関連するか、また治療前の近位血栓がCTEPHやその他の長期後遺症の予測に役立つかを明らかにするため、さらなる検討が必要だと述べています。長期観察を行っていないため、本研究ではCTEPHの発症は判定していないことも強調しています。さらに、今後の研究に影響する複数の限界として、後ろ向き単施設デザイン、フォローアップ間隔の大きなばらつき、右室負荷など急性PE重症度指標の未評価、低灌流量の経時変化の解析欠如、比較的小さいサンプルサイズ、そしてLPBVが血栓以外の要因（例：プロトコル依存の造影剤到達、側副体循環など肺循環の変化、造影分布に影響しうる心機能障害の可能性）から影響を受ける可能性を挙げています。これらの限界が示唆するように、将来の研究では、撮像時期/プロトコルの標準化、より広範で長期のフォローアップ、臨床的重症度と転帰の統合を通じて、LPBVベースの残存低灌流をどのように解釈し、PE後のサーベイランスに用いるべきかを明確にする必要があります。

急性肺塞栓症(肺の血管に血のかたまりが詰まり、肺への血流が急に悪くなる病気です。命に関わることがあり、治療後も息切れなどが残る場合があります。)は、肺の血管に血のかたまりが詰まる病気で、死亡率が高いことが知られています。助かった人でも、心臓や肺の働きが長く低下したままになることがあります。さらに一部の人は、血のかたまりが残って血管が変化することで、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(肺の血管に血栓が残ったり血管が変化したりして、肺動脈の圧力が高い状態が続く病気です。進行すると心不全につながることがあり、早期発見が重要です。)という重い後遺症につながる可能性があります。しかし、だれがそのリスクが高いのかを早い段階で見つけるのは簡単ではありません。
この病気では画像検査がとても重要で、これまではCTPA(造影剤を使ったCTで肺動脈を写し、血栓があるかどうかを調べる検査です。急性肺塞栓症の診断や経過観察でよく使われます。)や肺血流シンチグラフィ(薬剤を使って肺の血流分布を調べる検査です。血流が届いていない場所を見つけるのに役立ち、血流評価の基準となる検査の1つです。)がよく使われてきました。近年のDual-energy CT(異なる2種類のエネルギーで撮影するCTです。造影剤のヨードの分布などをより詳しく分析でき、血管の形と血流の情報を同時に評価しやすくなります。)では、造影剤のヨードの広がり方からLPBV(Dual-energy CTで作る、肺の血流の状態を反映した画像情報です。造影剤のヨードの広がり方から、血液がどこまで届いているかを推定します。)という「肺の血流の状態を表す画像」も作れます。そのため、1回の検査で血管の形（血栓など）と血流の状態をまとめて評価できます。
ただし、治療後に血栓や血流の低下が残ることは報告されている一方で、「治療前の画像で何が見えていると、治療後も血流低下が残りやすいのか」は十分に分かっていません。そこでこの研究は、急性肺塞栓症の治療前のCTPAやLPBVの所見のうち、治療後もLPBVで血流低下が残る肺の部分と関係する所見を見つけることを目的にしました。

血栓より先の肺の区域を合計738区域調べたところ、治療前LPBV(Dual-energy CTで作る、肺の血流の状態を反映した画像情報です。造影剤のヨードの広がり方から、血液がどこまで届いているかを推定します。)で血流が低かった区域は212区域でした。その212区域のうち、治療後も血流低下が残った区域は42区域で、割合は19.8%でした。
治療後も血流低下が残るのは、血栓が末梢(肺の奥側の細い血管に近い部分を指します。近位よりも影響範囲は小さい場合があります。)よりも近位(肺動脈の入口に近い側を指します。ここに血栓があると、より広い範囲の血流に影響しやすいと考えられます。)にある場合に多く見られました。肺の区域ごとの分析では、近位血栓のグループで26.4%、末梢血栓のグループで10.3%でした。患者ごとの分析でも、治療前に近位血栓がある人のほうが、ない人より血流低下が残る割合が高くなっていました。
一方で、治療前に血管が完全に詰まっているかどうかは、血流低下が残ることと明確な関係がありませんでした。また、治療前LPBVの数値（HU(CT画像での濃さを数値で表す単位です。LPBVでは、造影剤の影響を受けた値として血流の程度を推定するのに使われます。)）も、改善した区域と残った区域で大きな差はありませんでした。
さらに詳しく解析すると、治療前に近位血栓があることと、血栓溶解薬(すでにできた血栓を薬で溶かす治療に使われます。重症例で用いられることがあり、出血のリスクもあるため慎重に判断されます。)が使われたことが、治療後に血流低下が残ることを予測する要因として示されました。治療後に血流低下が残った区域の中では、近位血栓のグループのほうが、フォローアップCTPA(造影剤を使ったCTで肺動脈を写し、血栓があるかどうかを調べる検査です。急性肺塞栓症の診断や経過観察でよく使われます。)で血栓が残っている割合が高かったです。ただし、血流低下が残っているのに、CTPAでは目で見える血栓が確認できない区域も一部ありました。

この研究は、1つの病院で行われた後ろ向き観察研究(過去に行われた診療記録や検査結果を集めて分析する研究です。現場のデータを使える一方で、条件がそろいにくいなどの限界があります。)です。2009年から2018年の間に、治療前と治療後の両方でDual-energy CT(異なる2種類のエネルギーで撮影するCTです。造影剤のヨードの分布などをより詳しく分析でき、血管の形と血流の情報を同時に評価しやすくなります。)によるCTPA(造影剤を使ったCTで肺動脈を写し、血栓があるかどうかを調べる検査です。急性肺塞栓症の診断や経過観察でよく使われます。)を受けた急性肺塞栓症(肺の血管に血のかたまりが詰まり、肺への血流が急に悪くなる病気です。命に関わることがあり、治療後も息切れなどが残る場合があります。)の患者が対象でした。条件を満たした124人のうち、画像の問題や結果に影響しやすい要因があった33人を除外し、最終的に91人を解析しました。
治療前CTPAでは、血栓の位置を近位(肺動脈の入口に近い側を指します。ここに血栓があると、より広い範囲の血流に影響しやすいと考えられます。)か末梢(肺の奥側の細い血管に近い部分を指します。近位よりも影響範囲は小さい場合があります。)かに分類し、血管が完全に詰まっているかどうかでも分類しました。治療後CTPAで血栓が残っているかも記録しました。LPBV(Dual-energy CTで作る、肺の血流の状態を反映した画像情報です。造影剤のヨードの広がり方から、血液がどこまで届いているかを推定します。)画像では、血栓より先の肺区域ごとに血流低下があるかを判定し、治療前も治療後も血流低下がある場合を「残存低灌流(肺の一部に血液が十分に流れていない状態です。血栓による血流の途絶や、血管の狭さなどが原因になりえます。)」としました。統計解析により、どの治療前所見が残存低灌流と関係するかを調べました。

この研究では、治療後もLPBV(Dual-energy CTで作る、肺の血流の状態を反映した画像情報です。造影剤のヨードの広がり方から、血液がどこまで届いているかを推定します。)で血流低下が残ることは、治療前CTPA(造影剤を使ったCTで肺動脈を写し、血栓があるかどうかを調べる検査です。急性肺塞栓症の診断や経過観察でよく使われます。)で近位(肺動脈の入口に近い側を指します。ここに血栓があると、より広い範囲の血流に影響しやすいと考えられます。)血栓があることと関係しやすく、治療前に血管が完全に詰まっていたかどうかとは関係しにくい、という結論になりました。
また、血流低下が残っているのにCTPAで血栓が見えない例があったことから、CTPAだけでは説明できない血流の異常が存在する可能性が示されました。そのため、フォローアップでLPBVを追加する価値があると考えられます。臨床的にどれほど重要な血流低下なのかはこの研究だけでははっきりしませんが、先行研究では血流欠損が肺動脈圧の上昇や息切れ、再発などと関係する可能性が指摘されています。以上から、特に近位血栓がある患者では、より丁寧な経過観察が必要だと述べています。

今後は、LPBV(Dual-energy CTで作る、肺の血流の状態を反映した画像情報です。造影剤のヨードの広がり方から、血液がどこまで届いているかを推定します。)で残った血流低下が本当に患者の予後（息切れの残り方、再発、長期の合併症など）と関係するのかを調べる必要があります。また、治療前の近位(肺動脈の入口に近い側を指します。ここに血栓があると、より広い範囲の血流に影響しやすいと考えられます。)血栓が慢性血栓塞栓性肺高血圧症(肺の血管に血栓が残ったり血管が変化したりして、肺動脈の圧力が高い状態が続く病気です。進行すると心不全につながることがあり、早期発見が重要です。)などの長期後遺症の予測に役立つかも検討が必要です。
この研究には、1施設のみでの研究であること、治療前後の検査間隔にばらつきが大きいこと、重症度の情報を十分に扱えていないこと、症例数が多くないことなどの限界があります。将来の研究では、撮影条件やタイミングをそろえ、より長期間の追跡を行い、臨床症状や転帰も合わせて評価することが求められます。