筋萎縮性側索硬化症における脊髄運動神経細胞の初期障害像

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は中年期に発症し、進行性の筋萎縮と筋力低下を特徴とする致死的な神経変性疾患です。ALS患者の90%以上は孤発性であり、その病理学的特徴として上位および下位運動ニューロンの変性、脱落が挙げられます。近年、TDP-43が主要原因タンパク質として同定され、ALSでは異常リン酸化TDP-43が中枢神経系の広範な領域に蓄積し、神経細胞やグリア細胞の変性を引き起こすことが明らかになりました。本研究の背景には、これらの知見に基づき、ALSにおける脊髄前角神経細胞の変性初期の形態学的特徴を明らかにするという目的があります。

本研究では、脊髄前角神経細胞における初期変性像として、(1)細胞体内のChAT発現増強、(2)GA断片化、(3)核内TDP-43消失が対照群に比して有意に高頻度で認められました。特に、GA断片化の頻度はtype2bにおいて他の2群に比し高い傾向が見られました。また、これらの3つの形態学的変化は互いに有意に相関し、細胞体内のChAT発現増強が変性初期の現象の一つであることが示唆されました。興味深いことに、GA断片化やChAT発現増強は必ずしも核内TDP-43消失に遅れて出現するのではなく、核内TDP-43の消失に至っていない細胞でも認められました。

研究対象として、新潟大学脳研究所病理学分野において1994年から2017年までに孤発性ALSと診断された剖検例を使用しました。ALSのTDP-43陽性組織像による分類に基づき、3つの亜群(ALStype1、type2a、type2b)に分け、各群から5例を抽出しました。標本作製では、第4腰髄前角を含むホルマリン固定、パラフィン包埋ブロックから10µm厚の連続切片を作成し、Klüver-Barrera染色や免疫組織化学に用いました。ChAT、TGN46、TDP-43の発現を評価し、半定量的および定量的に解析しました。統計学的解析では、Mann-WhitneyのU検定とKruskal-Wallis検定を用いて有意差を検討しました。

本研究により、脊髄前角神経細胞の初期変性像として、ChAT発現増強、GA断片化、核内TDP-43消失が示されたことは、ALSの神経変性の初期において重要な形態学的変化であることを示しています。特に、GA断片化が早期から高頻度で認められることは、変性のステージの違いよりも変性過程が亜群間で異なる可能性が示唆されました。これらの知見は、ALSの病態解明に重要な手がかりを提供し、将来的な治療戦略の開発に向けた基礎となる可能性があります。

本研究は半定量的評価法を用いた解析であり、対象患者数も限られています。今後は、それぞれの形態学的変化を定量化できる方法を用いてさらに多数例を検討し、結果の再現性を確認する必要があります。また、GA断片化やChAT発現増強の具体的なメカニズムを解明するためには、分子生物学的なアプローチや動物モデルを用いた詳細な研究が必要です。これにより、ALSの初期変性過程の全貌が明らかになり、新たな治療標的の発見や効果的な治療法の開発が進展することが期待されます。

筋萎縮性側索硬化症（ALS(筋萎縮性側索硬化症のことで、中年期に発症し、筋力が低下していく進行性の神経変性疾患)）は、中年期に発症し、筋力がどんどん弱くなっていく病気です。ALSの90%以上は特に原因がわからない孤発性と言われるもので、この病気になると、脳や脊髄の運動をつかさどる神経がだんだん壊れていくことがわかっています。最近では、TDP-43(ALSの主要原因となるタンパク質で、異常に蓄積すると神経細胞が壊れる)というタンパク質がALSの原因の一つであることがわかり、このタンパク質が異常に蓄積することで神経細胞が壊れていくことが明らかになっています。この研究では、ALSの初期段階における神経細胞の形の変化を詳しく調べることを目的としています。

この研究では、ALS(筋萎縮性側索硬化症のことで、中年期に発症し、筋力が低下していく進行性の神経変性疾患)の初期段階で脊髄の神経細胞に以下の変化が見られました：(1) ChAT(神経伝達物質であるアセチルコリンを作るための酵素)というタンパク質の増加、(2) GA(ゴルジ装置の略で、細胞内でタンパク質や脂質を加工・輸送する役割を持つ構造)という細胞内の構造が壊れること、(3) TDP-43(ALSの主要原因となるタンパク質で、異常に蓄積すると神経細胞が壊れる)というタンパク質が神経細胞の核から消失することです。特に、GAの壊れ具合はtype2b亜群で他の亜群よりも高かったです。また、これらの変化は互いに関連があり、ChATの増加がALSの初期に見られる現象の一つであることが示されました。

この研究では、新潟大学で1994年から2017年の間にALS(筋萎縮性側索硬化症のことで、中年期に発症し、筋力が低下していく進行性の神経変性疾患)と診断された患者のデータを使いました。ALSのタイプに基づき、3つの亜群（type1、type2a、type2b）に分けて分析しました。標本を作るために脊髄の一部を取り出し、特定の染色技術を使って神経細胞の状態を詳しく調べました。また、統計的な方法を用いてこれらの違いを分析しました。

この研究により、ALS(筋萎縮性側索硬化症のことで、中年期に発症し、筋力が低下していく進行性の神経変性疾患)の初期段階で神経細胞におけるChAT(神経伝達物質であるアセチルコリンを作るための酵素)の増加、GA(ゴルジ装置の略で、細胞内でタンパク質や脂質を加工・輸送する役割を持つ構造)の壊れ、TDP-43(ALSの主要原因となるタンパク質で、異常に蓄積すると神経細胞が壊れる)の消失が重要な変化であることがわかりました。特にGAの壊れが早期から頻繁に起こることは、ALSの亜群によって病気の進行の仕方が異なる可能性が示されました。これらの知見は、ALSの病態を理解し、将来的な治療法の開発に役立つかもしれません。

この研究は限られた患者数で行われたため、さらに多くのデータを集め、より正確な分析を行う必要があります。また、GA(ゴルジ装置の略で、細胞内でタンパク質や脂質を加工・輸送する役割を持つ構造)の壊れやChAT(神経伝達物質であるアセチルコリンを作るための酵素)の増加がどのようにして起こるのかを詳しく調べるためには、分子生物学的な研究や実験動物を使った研究が必要です。これにより、ALS(筋萎縮性側索硬化症のことで、中年期に発症し、筋力が低下していく進行性の神経変性疾患)の初期段階の変化をもっと詳しく理解できるようになるでしょう。