肥満2型糖尿病モデルSDT fattyラットにおける非アルコール性脂肪肝炎発症の早期化の検討と各種薬剤の薬効評価

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、アルコール性肝障害などの他の疾患を除外した上で、脂肪肝を認める病態であり、世界的に増加している。NAFLDは進行性の非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に発展し、肝硬変や肝がんのリスクを伴うことがある。NASHは肝移植の主要な原因の一つとなっており、その治療法の確立が急務である。しかし、現時点でNASHに特化した治療薬は存在せず、治療の主流は生活習慣の改善に依存している。本研究の目的は、雌性SDTfattyラットを用いたNAFLD/NASHモデルを確立し、その病態の進展メカニズムを解明することである。

雌性SDTfattyラットに高コレステロール食を給餌することで、肝線維化の発症が早期化することが確認された。また、肝臓における脂質蓄積、特に遊離脂肪酸（FFA）や遊離コレステロール（FC）の蓄積が肝炎や肝線維化の進行に大きく関与していることが示唆された。さらに、ピオグリタゾンの投与により、血糖値や脂質パラメータの改善が見られ、肝線維化や肝炎の進行が抑制されることが確認された。一方で、メトホルミンの効果は限定的であり、ピオグリタゾンに比べて明確な改善効果を示すことはできなかった。

本研究では、日本クレア社から購入した雌性SDTfattyラットおよび正常対照の雌性SDラットを用いた。高コレステロール食および高脂肪食を与え、それぞれの影響を比較した。体重、血液生化学パラメータ（グルコース、インスリン、トリグリセリド、総コレステロール、ALT、AST）を測定し、肝臓中の脂質含量および遺伝子発現量を解析した。病理組織学的検査にはHE染色およびシリウスレッド染色を用いた。また、ピオグリタゾンとメトホルミンの薬効評価を行い、それぞれの効果を確認した。

高コレステロール食を与えた雌性SDTfattyラットは、ヒトNASH病態に類似した特徴を示し、肝線維化の発症が早期化することが確認された。ピオグリタゾンはインスリン抵抗性を改善し、肝臓脂質蓄積を抑制することで、肝炎および肝線維化の進行を抑制することが示された。この結果から、高コレステロール食給餌雌性SDTfattyラットは、特に肥満2型糖尿病を背景とするNASH患者の治療薬開発において有用なモデルであることが示唆された。

今後の研究では、高コレステロール食給餌雌性SDTfattyラットを用いて、さらに多くの薬剤候補の評価を行い、NASH治療薬の開発を進めていくことが期待される。また、複雑なヒトNASH病態のメカニズムを解明するため、このモデルを用いた基礎研究が進展することで、NASHの予防や治療法の確立に寄与することが期待される。さらに、非侵襲的な診断法の開発も進めることで、早期診断および治療の実現が期待される。

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）(アルコールを飲んでいないのに肝臓に脂肪がたまる病気。)は、アルコールを飲んでいないのに肝臓に脂肪がたまる病気で、世界中で増えています。NAFLDが進行すると非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）(NAFLDが進行し、肝臓に炎症が起きる状態。)になり、さらに進むと肝硬変(肝臓の機能が低下し、固くなる病気。)や肝臓がんのリスクが高まります。NASHは肝臓移植の大きな原因の一つですが、今のところ特効薬はなく、生活習慣の改善が主な治療法です。この研究の目的は、雌性SDTfattyラット(肥満や糖尿病をモデルとした実験用のラット。)を使ってNAFLD/NASHのモデルを作り、その進行メカニズムを明らかにすることです。

雌性SDTfattyラット(肥満や糖尿病をモデルとした実験用のラット。)に高コレステロール食を与えると、肝臓の線維化が早く始まることがわかりました。また、肝臓にたまる脂質（特に遊離脂肪酸や遊離コレステロール）が肝炎や肝線維化(肝臓の組織が固くなる状態。)の進行に大きく関与していることが示唆されました。さらに、ピオグリタゾン(インスリン抵抗性を改善する薬。)という薬を投与すると、血糖値や脂質の数値が改善し、肝線維化や肝炎の進行が抑えられることが確認されました。一方、メトホルミン(血糖値を下げる薬。)という薬の効果は限定的でした。

この研究では、日本クレア社から購入した雌性SDTfattyラット(肥満や糖尿病をモデルとした実験用のラット。)と正常な雌性SDラットを使いました。ラットには高コレステロール食と高脂肪食を与え、それぞれの影響を比較しました。体重や血液の数値（血糖値、インスリン、トリグリセリド、総コレステロール、ALT、AST）を測定し、肝臓の脂質含量や遺伝子の発現量を調べました。また、ピオグリタゾン(インスリン抵抗性を改善する薬。)とメトホルミン(血糖値を下げる薬。)の効果を確認しました。

高コレステロール食を与えた雌性SDTfattyラット(肥満や糖尿病をモデルとした実験用のラット。)は、人間のNASHに似た特徴を示し、肝臓の線維化が早く進むことが確認されました。ピオグリタゾン(インスリン抵抗性を改善する薬。)はインスリン抵抗性(インスリンが効きにくくなる状態。)を改善し、肝臓の脂質蓄積を抑えることで、肝炎や肝線維化(肝臓の組織が固くなる状態。)の進行を抑制することがわかりました。この結果から、高コレステロール食を与えた雌性SDTfattyラットは、特に肥満や糖尿病を持つNASH患者の治療薬開発に役立つモデルであることが示唆されました。

今後の研究では、高コレステロール食を与えた雌性SDTfattyラット(肥満や糖尿病をモデルとした実験用のラット。)を使って、さらに多くの薬の評価を行い、NASH治療薬の開発を進めていくことが期待されます。また、このモデルを使った基礎研究が進むことで、NASHの予防や治療法の確立に貢献することが期待されます。さらに、非侵襲的な診断法の開発も進めることで、早期診断や治療の実現が期待されます。