表在型食道癌に対する内視鏡的粘膜下層剝離術後の化学放射線療法の有用性

表在型食道扁平上皮癌（superficial esophageal squamous cell carcinoma: SESCC）は、内視鏡診断技術の向上に伴い、より頻繁に発見されるようになっている。粘膜下層浸潤を伴う臨床病期I（T1b）に対しては、従来、拡大リンパ節郭清を伴う根治的食道切除術が用いられ、3年生存率>80%を達成するが、侵襲が大きく、罹患率および死亡率が相当程度高い。根治的化学放射線療法（definitive chemoradiotherapy: dCRT）は侵襲が小さく、全生存は手術と同等とされる一方で、局所領域進行（locoregional progression）、特に局所再発（local failure）のリスクが高い。内視鏡的粘膜下層剥離術（endoscopic submucosal dissection: ESD）は一括切除（en bloc resection）と精密な病理評価を可能にし、優れた局所制御をもたらすが、粘膜筋板浸潤（m3）または粘膜下層浸潤（T1b）の腫瘍ではリンパ節転移および再発のリスクが上昇する（深達度および脈管侵襲の有無により10%–50%と報告）。本論文の目的は、手術より低侵襲でありつつ局所領域制御を改善する戦略として、m3またはT1bのSESCCに対してESD後に補助化学放射線療法を行う治療（ESD-CRT）を用いた著者らの初期臨床成績を報告することである。

CRTで治療された病期I（UICC第7版）のSESCC患者47例のうち、16例がESD後にCRTを受けた（ESD-CRT）一方、31例はdCRT単独を受けた。3年全生存率はESD-CRT群で90%（95% CI 71.4–100%）、dCRT群で63.2%（95% CI 44.8%–81.6%）であった（p = 0.118）。3年無病生存率は82.1%（95% CI 59.1%–100%）対54.2%（95% CI 35.6%–72.8%）であった（p = 0.116）。3年の原因特異的生存率は90%（95% CI 71.4%–100%）対79.8%（95% CI 63.6%–96.1%）であった（p = 0.578）。特筆すべき点として、ESD-CRT群では食道癌による死亡はなく（2例は心筋梗塞で死亡）、一方dCRT群の死亡には癌関連死亡（n = 3）および治療関連死亡（n = 3）が含まれた。再発はESD-CRT後で1/16（6.2%）、dCRT後で9/31（29.0%）に生じた。dCRT後では局所再発が優勢で（再発9例中6例）、ESD-CRT後では局所再発は認めなかった（p = 0.029）。3年局所領域制御率はESD-CRTで92.3%（95% CI 77.8%–100%）、dCRTで73.3%（95% CI 56.2%–90.3%）であった（p = 0.152）。毒性に関しては、Grade 3以上の食道狭窄がESD-CRTでdCRTより多かった（25%対3%、p = 0.040）。一方、Grade 3以上の放射線肺臓炎および心嚢液貯留（pericardial effusion）はdCRT群のみに生じた（差は統計学的に有意ではない）。著者らは、ESD-CRT群ではdCRT（一般に≥60 Gy）に比べて放射線量を有意に減量（しばしば40 Gy）できたことを強調し、これが心毒性の減少と関連するとしている。

本研究は、2000年2月から2011年12月に新潟大学病院でCRTにより治療された病期Iの原発性SESCC患者47例（連続症例）を対象とする後ろ向き解析である。16例は、ESD後の病理でm3以上（T1b）への浸潤が示され、脈管侵襲の有無を問わず補助CRTを受けたため、ESD-CRT群となった。残る31例はdCRT群であり、内訳は、2003年以前でESDが利用できなかったためdCRTを受けた6例と、内視鏡超音波でT1b浸潤が疑われた、または全周性／縦方向への広範な進展が疑われたためdCRTを受けた25例であった。放射線治療は不均質補正を備えた確立された計画システムを用い、CTで治療計画が立案された。標的体積として、頸部腫瘍には「Short T」照射野、胸部腫瘍には「Long T」照射野を用い、定義されたCTV/PTVマージンを設定した。初期照射は40 Gy/20回（1例のみ44 Gy/22回）で、追加照射（boost）により60–66 Gyとし、陽性切除断端（ESD-CRT）、原発腫瘍部位（dCRT）、およびFDG-PET陽性リンパ節をカバーした。化学療法は年齢に応じて調整し、70歳未満には標準用量FP（CDDP 70 mg/m2 day 1および5-FU 700 mg/m2 days 1–4を4週ごと）、70–74歳には低用量FP、75歳以上には低用量5-FUを用いた。クレアチニンクリアランスが<60 mL/minの場合、CDDPの代替としてnedaplatinを使用した。評価項目は初期治療反応、再発様式、毒性（NCI-CTCAE v4.0）、および生存関連エンドポイント（OS、DFS、CSS、locoregional control）であり、適切な群間比較検定とKaplan–Meier法／log-rank法で解析された（p < 0.05）。

著者らは、m3またはT1bに浸潤するSESCCに対して、ESD後にCRTを行う治療は有効かつ安全な治療アプローチであると結論づけている。本コホートでは、CRTの前にESDを追加することは、dCRT単独と比べて再発全体を著しく減らし、局所再発を消失させた。これは、ESDが局所制御を確保し、補助CRTが深達度の深い病変に伴う無視できないリンパ節病変リスクに対応する、という理屈を支持する。また著者らは、ESD-CRTではdCRTに比べて放射線量を大幅に減らせたため（ESD-CRT群では「Long T」照射野がより多く用いられたにもかかわらず）、重篤な心毒性、特に心嚢液貯留を減らし得るとも主張している。同時に、因果的解釈を弱める重要な限界として、非無作為の治療割り付け、サンプルサイズの小ささ、そして群間で適応が異なること（これにより比較結果が偏り、dCRT群の成績が相対的に不利となり得る）を認めている。これらの制約はあるものの、本研究は、ESDが可能な場合にESDとCRTを組み合わせることが、手術に代わる臨床的に魅力的で低侵襲な選択肢であり、dCRT単独と比べて局所腫瘍制御を改善し得ることを支持する証拠として提示されている。

表在型食道扁平上皮癌(食道の表面に近い層から発生する扁平上皮由来のがんで、深く入り込む前の段階のものです。早期に見つかれば体への負担が小さい治療を選べる可能性があり、この研究の対象になっています。)は、内視鏡(口から細いカメラを入れて消化管の中を観察し、必要なら治療もできる医療機器です。早期発見やESDのような治療に欠かせません。)で見つける技術が進んだことで、早い段階で発見されることが増えています。
病期Iで、がんが粘膜の下の層まで入り込んでいるタイプ（T1b(がんが粘膜の下にある層（粘膜下層）まで入り込んでいる深さを示す分類です。リンパ節転移のリスクが上がりやすく、追加治療を考える理由になります。)）では、これまで手術（食道を切ってリンパ節も広く取る治療）がよく行われ、成績は良い一方で、体への負担が大きく、合併症や死亡のリスクも高い問題がありました。

一方、化学放射線療法(抗がん剤（化学療法）と放射線治療を組み合わせる治療です。手術をしないで治す選択肢になり、がんを抑える力を高める狙いがあります。)だけで治す方法（dCRT）は体の負担が小さく、全体の生存率は手術と同じくらいとされますが、がんが元の場所やその周りで再び大きくなる（局所再発(治療した元の場所にがんが戻ってくることです。dCRTの弱点として特に重視されています。)など）リスクが高いことが課題です。
内視鏡でがんをはがして取る治療（ESD）は、がんをまとめて取り切りやすく、取った組織を詳しく調べられるため、元の場所のがんを抑える力が強いです。しかし、がんが少し深い場所まで達している場合（m3(がんが粘膜筋板に達している深さの分類です。m2より深く、リンパ節転移のリスクが上がるため、ESDだけで終わらせにくい根拠になります。)やT1b）では、リンパ節転移(がんがリンパの流れに乗ってリンパ節に広がることです。見えない転移がある可能性があるため、補助治療の目的になります。)や再発のリスクが上がることが知られています。

そこでこの研究は、手術より体の負担を小さくしつつ、再発を減らす方法として、ESDのあとに補助的に化学放射線療法を行う治療（ESD-CRT）を行い、その初期の治療成績を報告することを目的にしています。

病期Iの患者47人のうち、16人がESDのあとに化学放射線療法(抗がん剤（化学療法）と放射線治療を組み合わせる治療です。手術をしないで治す選択肢になり、がんを抑える力を高める狙いがあります。)を受け（ESD-CRT群）、31人は化学放射線療法のみ（dCRT群）でした。
3年後の生存率などはESD-CRT群のほうが高い傾向がありました。特に注目点として、再発はESD-CRT群で1/16（6.2%）、dCRT群で9/31（29.0%）でした。さらに、dCRT群では再発の多くが「元の場所の再発」でしたが、ESD-CRT群では元の場所の再発がありませんでした。

副作用では、重い食道の狭窄はESD-CRT群で多くみられました。一方で、重い放射線肺臓炎(放射線の影響で肺に炎症が起きる副作用です。重い場合は呼吸が苦しくなるため注意が必要です。)や心臓まわりに水がたまる副作用はdCRT群にだけ起きました。
また、ESD-CRT群では放射線の量をdCRT群より少なくできたことが示され、これが心臓への副作用が少ないことに関係している可能性があるとされています。

2000年から2011年に新潟大学病院で治療された病期Iの表在型食道扁平上皮癌(食道の表面に近い層から発生する扁平上皮由来のがんで、深く入り込む前の段階のものです。早期に見つかれば体への負担が小さい治療を選べる可能性があり、この研究の対象になっています。)47人を対象に、過去の診療記録をさかのぼって分析した研究です。
ESD-CRT群は、ESD後の検査でm3(がんが粘膜筋板に達している深さの分類です。m2より深く、リンパ節転移のリスクが上がるため、ESDだけで終わらせにくい根拠になります。)以上（またはT1b(がんが粘膜の下にある層（粘膜下層）まで入り込んでいる深さを示す分類です。リンパ節転移のリスクが上がりやすく、追加治療を考える理由になります。)）まで入り込んでいることが分かり、リンパ管や血管への入り込みの有無に関係なく、補助的にCRTを受けた16人です。
dCRT群は31人で、ESDがまだ使えなかった時期の患者や、検査でT1bが疑われた・広く広がっている疑いがあったためにdCRTが選ばれた患者が含まれます。

放射線治療はCT画像で計画し、がんの場所に応じて照射範囲を決めました。基本は40Gy(放射線量の単位です。治療の強さを表し、副作用とのバランスを考えるうえで重要です。)から始め、必要に応じて追加照射(最初の照射の後に、特に重要な部位へ追加で放射線を当てて合計線量を増やすことです。がんをより強く抑える目的があります。)で60〜66Gyまで上げました。化学療法は年齢や腎機能に合わせて薬や量を調整しました。生存率、再発の仕方、副作用などを統計手法で比較しました。

がんがm3(がんが粘膜筋板に達している深さの分類です。m2より深く、リンパ節転移のリスクが上がるため、ESDだけで終わらせにくい根拠になります。)やT1b(がんが粘膜の下にある層（粘膜下層）まで入り込んでいる深さを示す分類です。リンパ節転移のリスクが上がりやすく、追加治療を考える理由になります。)まで達している表在型食道扁平上皮癌(食道の表面に近い層から発生する扁平上皮由来のがんで、深く入り込む前の段階のものです。早期に見つかれば体への負担が小さい治療を選べる可能性があり、この研究の対象になっています。)に対して、ESDのあとにCRTを追加する治療（ESD-CRT）は、有効で比較的安全な方法だと結論づけています。
この研究では、ESDを先に行うことで元の場所のがんをしっかり取り切り、そのうえでCRTを追加してリンパ節などの見えない病変リスクにも備える、という考え方が支持されました。さらに、ESD-CRTでは放射線量(放射線治療で体に与える線量の総量です。高いほど効果が期待できる一方、副作用も増えやすく、適切な調整が重要です。)を減らせる場合が多く、心臓への重い副作用を減らせる可能性も示されました。

ただし、治療の選び方がランダムではないこと、人数が少ないこと、そもそも両群で治療が選ばれた理由が違うことなどから、単純に優劣を断定しにくい限界があると述べています。