HIV感染症合併ニューモシスチス肺炎の治療におけるステロイド併用期間の検討

併用抗レトロウイルス療法（combination antiretroviral therapy: cART）には予後改善の効果があるものの、HIV-1感染が進行期になってから診断され、Pneumocystis pneumonia（PCP）を含む日和見感染症を発症して受診する患者は依然として多い。HIV-1関連の中等症〜重症PCPについて、American CDC Guidelinesは、酸素化が障害されている場合（room air A-aDO2 ≧35 mmHg または PaO2 <70 mmHg）に、補助療法として全身性コルチコステロイドを21日間併用することを推奨している。しかし、全身性コルチコステロイドは細胞性免疫を低下させ、追加の日和見感染症リスクを高めうるため、免疫抑制が高度な患者では特に懸念される。さらに、CDCは重症PCP（A-aDO2 ≧45 mmHg）を中等症PCPと区別しているにもかかわらず、ガイドラインで推奨されるコルチコステロイドの投与期間は両者で同一であり、特に中等症において21日間が必要かどうかは不明確である。そこで本研究は、(1) 日常診療において、CDCの補助ステロイド適応基準を満たす患者が実際に21日間のフルコースをどの程度必要としたかを記述し、(2) より短いステロイド投与コースと関連する因子を同定することを目的とした。

CDCの補助コルチコステロイド適応基準を満たし、確定または疑いPCPと診断されたHIV-1感染患者73人において、ステロイド投与期間の中央値は13日（IQR 9–21）、prednisolone換算の総投与量中央値は405 mg（IQR 315–1133）であった。19人（26%）のみが≧21日間コルチコステロイドを投与され、59%は<15日以内、30%は<10日以内に中止していた。また7人は全身性コルチコステロイドを投与されなかった。疾患重症度はステロイド投与期間と強く関連していた。中等症群（A-aDO2 <45 mmHg; n=22）では、投与期間中央値は9日（IQR 9–13）で、91%が14日以内に中止していた。重症群（A-aDO2 ≧45 mmHg; n=51）では、投与期間中央値は15日（IQR 11–24）で、55%が>14日を要し、31%が>21日を要した。重症群は中等症群よりベースラインのLDHが高かった（474 vs 379 U/L, p<0.001）が、CD4数およびHIV-1 viral loadには有意差がなかった。重症群内では、ステロイド長期使用（>14日）はCD4数の低さ（26 vs 54 /μL, p=0.049）およびLDHのわずかな高値（478 vs 379 U/L, p=0.06）と関連していた一方、ベースラインのA-aDO2とPaO2には有意差がなかった。全体の1年転帰は死亡率5%（4/73）で、死亡は重症例に発生した。2人が挿管され、両者とも死亡した。特筆すべき点として、ステロイドを投与されなかった7人は、著者の記載によれば入院中転帰が良好（死亡や挿管なし）であった。

著者らは、国立国際医療研究センター（東京、日本）において単施設の後ろ向きカルテレビューを実施し、2004年1月〜2012年12月にPCPと診断されたHIV-1感染成人（≥18歳）を対象に含めた。PCPは、確定例（症状が整合し、かつ気管支肺胞洗浄液 bronchoalveolar lavage: BAL で Pneumocystis jirovecii を組織学的／細胞学的に検出）または疑い例（症状が整合し、PCPに一致するCT所見があり、抗PCP治療を開始）に分類した。適格患者はさらに、補助コルチコステロイドに関するCDC基準（room airでのPaO2 <70 mmHg または A-aDO2 ≧35 mmHg）を満たす必要があった。除外基準は、PCP診断時点での既治療（コルチコステロイド投与）と、血液ガス分析の欠如であった。同クリニックでは、臨床経過が良好な場合に早期中止を許容するプロトコル（prednisolone 80 mgを3日、次に40 mgを3日、次に20 mgを3日、その後中止）を用いていたが、実際の用量と投与期間は医師の判断により個別化されていた。抗PCP治療（sulfamethoxazole/trimethoprim、静注pentamidine、またはatovaquone）は少なくとも21日間継続された。抽出データには、ステロイド投与期間とprednisolone換算総投与量、人口統計、HIV治療状況、ベースライン検査（CD4、viral load、β-D glucan、LDH、CRP）、および1年までの転帰が含まれた。患者は重症（A-aDO2 ≧45 mmHg）と中等症（A-aDO2 <45 mmHg）に層別化した。重症サブグループでは、短期（≦14日）と長期（>14日）のステロイドコースを、t検定およびχ²検定／Fisherの正確確率検定（SPSS ver. 21.0）で比較した。

本研究は、CDCの補助コルチコステロイド適応基準を満たす中等症〜重症PCPのHIV-1感染患者を対象とした、観察研究の単施設コホートにおいて、臨床実践では21日間のステロイドコースを必要としない患者が多いと結論づけている。著者らは、これらの結果が、該当患者の大多数では補助コルチコステロイドを14日以内に中止できる可能性、とりわけ中等症PCPでは多くが14日以内に中止していたことを示唆すると解釈している。一方で、データは重要な不均一性も示しており、重症例の相当数が長期治療を要し（重症患者の31%が>21日）、死亡はすべて重症例で起きていた。重症PCP内では、CD4数の低さがステロイド投与期間の延長と関連し、LDHはわずかな関連を示した一方、ベースラインのガス交換指標（A-aDO2とPaO2）は、重症層における長期コースと短期コースを区別しなかった。著者らは、有害事象や免疫抑制リスクの可能性を踏まえ、ステロイド曝露を短縮することの望ましさを強調している。また、患者の97%がHIV治療未経験（treatment-naïve）であったことを挙げ、HIV感染が未診断の個人が受診時にPCPを呈する状況を認識する臨床的重要性を強調している。限界として、サンプルサイズの小ささ、後ろ向きデザイン、医師判断によるステロイド投与期間決定、疑い（BALで未確定）PCP例の含有が認められているが、著者らはこれらの選択が実臨床を反映すると主張している。

著者らは、これらの観察結果の確認には、より大規模な前向き研究、理想的にはランダム化比較試験により、HIV-1感染の中等症〜重症PCP患者における補助コルチコステロイドの短期コースと長期コースを直接比較することが必要だとしている。この提案の根拠として、過去のランダム化試験は酸素化障害を伴うPCPに対する補助コルチコステロイドの全体的有益性を支持するものの、適格患者すべてに21日間が必要かどうかは解決していない点を挙げている。さらに、コルチコステロイドの早期開始（抗PCP治療開始後24–72時間以内）が重要である可能性を示すエビデンスにも言及し、固定された21日間の維持よりも治療開始タイミングの方が重要である可能性を示唆している。加えて、重症例ほど長期ステロイドを要しやすく、長期コースが低いCD4数と関連していたことから、今後は免疫学的状態やLDHなどの指標がステロイド投与期間の最適化（tailor）に役立つかどうかを評価しうるとしている。したがって本論文の前向きな方向性は、重症度層（中等症 vs 重症）と臨床的に関連するリスクマーカーを考慮しつつ、短縮レジメンを厳密に検証することに置かれている。

併用抗レトロウイルス療法(HIVの増殖を止める薬を複数組み合わせて使う治療で、HIVの進行を抑えて長期予後を良くするために重要です)というHIVの治療が進歩して予後は良くなりましたが、HIVに気づかないまま病気が進み、Pneumocystis pneumonia(免疫が弱った人に起こりやすい肺炎で、HIVの患者で多く、適切な治療と重症度判断が重要です)という肺炎などの日和見感染症(免疫力が落ちたときに起こりやすい感染症で、HIVで免疫が弱ると発症しやすく、HIVに気づくきっかけにもなります)で初めて受診する人は今も多いです。
アメリカCDCのガイドラインでは、HIVに関連する中等症〜重症のこの肺炎で、血液中の酸素が不足している場合に、補助治療として全身に効くステロイド薬を21日間使うことをすすめています。
しかしステロイドは免疫を弱めて、別の感染症を起こしやすくする心配があります。また「中等症」と「重症」を分けているのに、ステロイドの期間はどちらも21日で、本当に中等症でも21日必要かははっきりしていません。
そこでこの研究は、実際の診療では21日間のステロイドがどのくらい必要だったのかを調べ、さらに短い期間で済んだ人に関係する要因を探すことを目的としました。

対象は、CDCのステロイド使用基準を満たし、PCPと診断された（確定または疑いの）HIV感染患者73人です。
ステロイドを使った日数の中央値は13日で、21日以上使ったのは19人（26%）だけでした。59%は15日未満でやめており、30%は10日未満でやめていました。7人はそもそもステロイドを使っていませんでした。
病気の重さが、ステロイドを使う長さと強く関係していました。中等症では、ステロイドは中央値9日で、ほとんど（91%）が14日以内に中止していました。重症では中央値15日で、半分以上が14日を超えて使い、31%は21日を超えて必要でした。
また重症の患者の中では、ステロイドが長引いた人ほどCD4数(免疫細胞の一種であるCD4陽性T細胞の数で、HIVで低下し、低いほど免疫が弱く感染症が起こりやすいため重要です)が低い傾向があり、LDH(体の細胞が傷ついたときに上がりやすい血液検査の値で、PCPなどで高くなることがあり、病状の目安になります)が少し高い傾向もありました。1年後までの全体の死亡率は5%で、死亡はすべて重症例に起きていました。ステロイドを使わなかった7人は、入院中の経過が良好だったと報告されています。

日本の1つの医療機関で、過去のカルテをさかのぼって調べる研究が行われました。対象は2004年〜2012年にPCPと診断された18歳以上のHIV感染患者です。
PCPは、BALという検査で病原体が確認できた「確定例」と、症状やCT所見などから判断して治療を開始した「疑い例」に分けました。さらに、室内気でのPaO2(動脈血の酸素の値で、低いほど体に酸素が足りていない状態を示し、治療方針の判断に役立ちます)が70未満、またはA-aDO2(肺で酸素が血液に取り込まれる効率を表す指標で、値が高いほど酸素化が悪く、PCPの重症度判断に使われます)が35以上というCDC基準を満たす人だけを含めました。
この病院では、経過が良ければ早めにステロイドを減らして中止するやり方もありましたが、実際の量や期間は医師の判断で決められていました。一方、PCPに対する抗菌薬の治療は少なくとも21日続けられました。
患者は中等症と重症に分けられ、重症の中ではステロイドが短期（14日以内）で済んだ人と長期（14日超）になった人を比べました。

この研究は、CDCの基準を満たす中等症〜重症PCPでも、実際の診療ではステロイドを21日間必要としない患者が多いと結論づけています。特に中等症では、多くの患者が14日以内にステロイドを中止できていました。
ただし重症では長い治療が必要な人も多く、死亡も重症例に集中していました。重症例の中では、CD4数(免疫細胞の一種であるCD4陽性T細胞の数で、HIVで低下し、低いほど免疫が弱く感染症が起こりやすいため重要です)が低いことがステロイドの長期使用と関係していました。
ステロイドは副作用や免疫低下の心配があるため、必要以上に長く使わないことは重要であり、患者の重症度などに合わせて期間を考える必要があることが示されました。また多くがHIV治療未経験で、PCPで初めて見つかっている点も臨床上重要だとされています。

この結果を確かめるには、より多くの患者を対象にした前向き研究、できればランダム化比較試験(参加者を偶然に2つ以上の治療群に分けて比べる研究で、治療効果をより公平に判断できるため重要です)で、短いステロイド期間と長い期間を直接比べる必要があると述べています。
また、ステロイドを21日続けることよりも、抗PCP治療を始めてから早い時期にステロイドを開始することが大切かもしれない、という点にも注目しています。今後は、重症度やCD4数(免疫細胞の一種であるCD4陽性T細胞の数で、HIVで低下し、低いほど免疫が弱く感染症が起こりやすいため重要です)、LDH(体の細胞が傷ついたときに上がりやすい血液検査の値で、PCPなどで高くなることがあり、病状の目安になります)などの指標を使って、どの患者にどのくらいの期間が適切かをより正確に決められるかを検討する方向性が示されています。