脳虚血に対する成長因子プログラニュリンの神経保護メカニズムの検討

脳血管障害は国内の主要な死亡原因の一つであり、脳梗塞後の後遺症により多くの人が要介護状態となっています。現時点で脳梗塞急性期の治療薬として広く使用されているのは血栓溶解薬t-PAですが、その使用には時間制限があり、適応される患者は限られています。新たな治療法の開発が急務であり、多面的な脳保護作用を持つプログラニュリン（PGRN）が注目されています。本研究では、PGRNがTDP-43の限定分解および細胞質内異常局在を抑制することで、虚血性神経細胞障害に対する保護作用を示すという仮説を立て、その検証を行いました。

本研究の結果、PGRNノックアウトマウスでは、野生型マウスと比較して虚血後のTDP-43の細胞質内異常局在が顕著に増加していました。また、血栓塞栓モデルにおいて、PGRN投与群は対照群と比べて全長型TDP-43の減少が抑制され、活性型カスパーゼ-3の発現も抑制されました。さらに、ラット血栓塞栓モデルにおいてヒト組み換えPGRNの投与が脳梗塞体積の縮小をもたらすことが確認されました。これらの結果から、PGRNの投与が神経細胞保護作用を有することが示されました。

本研究では、PGRNノックアウトマウスと野生型マウスを用いた一過性脳虚血モデル、およびラット血栓塞栓モデルを使用しました。一過性脳虚血モデルでは、虚血24時間後のTDP-43の細胞内局在を免疫染色にて比較し、血栓塞栓モデルでは、血栓注入4時間後にt-PAと組み換えPGRNを静注し、虚血24時間後に免疫ブロットを行い活性型カスパーゼ‐3やTDP-43の発現を評価しました。また、組み換えヒトPGRN投与の効果についてもラット血栓塞栓モデルで検討しました。

PGRNの神経細胞保護作用は、TDP-43の限定分解を抑制し、全長型TDP-43を核内に保持することによってその機能を保つことにあると考えられます。特に、脳虚血後のカスパーゼ-3の活性化を抑制することが重要であり、この作用がPGRNの神経細胞保護効果の基礎となります。これにより、PGRNは種を超えて神経保護作用を持つことが確認され、将来的に臨床応用への道が開かれる可能性があります。

本研究の結果を踏まえ、今後はPGRNの臨床応用を目指したさらなる研究が求められます。具体的には、PGRNがカスパーゼ-3の活性化をどのように抑制するのか、その詳細な機序を解明する必要があります。また、異なる動物モデルやヒト臨床試験での検証を行い、PGRNの安全性と有効性を確認することが重要です。最終的には、PGRNを用いた新たな治療法の開発が期待され、脳梗塞患者の予後改善に貢献することが期待されます。

脳血管障害(脳の血管に異常が起こる病気のことです。脳梗塞や脳出血などがあります。)は日本で多くの人が亡くなる原因の一つで、脳梗塞の後遺症で多くの人が介護を必要としています。現在、脳梗塞の急性期に使われる治療薬は血栓溶解薬のt-PAだけですが、使える時間が限られていて、適用される患者も少ないです。そのため、新しい治療法の開発が求められています。この研究では、多面的な脳保護作用を持つプログラニュリン（PGRN）(神経細胞を保護する働きがある成長因子です。多面的な作用を持っています。)という物質が注目されています。PGRNがTDP-43(神経細胞の中にあるタンパク質で、異常が起こると神経細胞が損傷します。)というタンパク質の異常を抑えることで、脳梗塞による神経細胞の損傷を防ぐという仮説を立てて検証しました。

研究の結果、PGRNを持たないマウスでは、通常のマウスに比べて脳梗塞後にTDP-43(神経細胞の中にあるタンパク質で、異常が起こると神経細胞が損傷します。)の異常が増えていることがわかりました。また、PGRNを投与した群では、対照群に比べてTDP-43の減少が抑えられ、神経細胞の損傷が少なかったです。ラットのモデルでも、PGRNを投与することで脳梗塞の範囲が小さくなることが確認されました。この結果から、PGRNが神経細胞を保護する効果があると示されました。

この研究では、PGRNを持たないマウスと通常のマウスを使った脳虚血モデルと、ラットを使った血栓塞栓モデルを使用しました。脳虚血モデルでは、虚血24時間後のTDP-43(神経細胞の中にあるタンパク質で、異常が起こると神経細胞が損傷します。)の状態を調べ、血栓塞栓モデルでは血栓注入4時間後にt-PAとPGRNを投与し、24時間後のTDP-43や他のタンパク質の状態を調べました。また、PGRNの効果をラットの血栓塞栓モデルでも確認しました。

PGRNの神経細胞保護作用は、TDP-43(神経細胞の中にあるタンパク質で、異常が起こると神経細胞が損傷します。)の異常を防ぎ、TDP-43を核内に保つことで、その機能を維持することによると考えられます。特に、脳虚血後のカスパーゼ-3(細胞の中でいらなくなったタンパク質を分解する酵素の一種です。脳梗塞後に活性化すると神経細胞が損傷します。)というタンパク質の活性化を抑えることが重要で、この作用がPGRNの神経細胞保護効果の基礎となります。これにより、PGRNが様々な種類の動物で神経保護作用を持つことが確認され、将来的に臨床応用への道が開かれる可能性があります。

この研究の結果を元に、今後はPGRNの臨床応用を目指したさらなる研究が必要です。具体的には、PGRNがカスパーゼ-3(細胞の中でいらなくなったタンパク質を分解する酵素の一種です。脳梗塞後に活性化すると神経細胞が損傷します。)の活性化をどのように抑制するのか、その詳細な仕組みを解明する必要があります。また、異なる動物モデルや人での臨床試験を行い、PGRNの安全性と有効性を確認することが重要です。最終的には、PGRNを用いた新しい治療法の開発が期待され、脳梗塞患者の回復に貢献することが期待されます。