全脳照射前後での日本語版ホプキンス言語学習試験の点数に影響する因子

全脳放射線治療（whole-brain radiation therapy: WBRT）は、脳転移やその他の頭蓋内悪性腫瘍に対する重要な治療である一方、複数のランダム化試験において、WBRTの数か月後に神経認知機能（neurocognitive function: NCF）が悪化することが報告されており、これが定位放射線手術（stereotactic radiosurgery）単独の使用増加に寄与している。これらの試験では、頭蓋照射後の学習・記憶の変化に感度が高いとされるHopkins Verbal Learning Test-Revised（HVLT-R）が用いられていた。しかし、放射線治療の臨床現場においてHVLT-R日本語版を用いたエビデンスは不足していた。そこで本研究は、(1) 脳照射を受ける患者において、HVLT-R日本語版がNCFの経時的評価に実施可能（feasible）かを検討すること、(2) ベースラインのHVLT-R成績および治療後の低下に関連する臨床因子を同定すること、(3) WBRTの線量分割（dose fractionation）スケジュールの違いが、治療後のNCF変化パターンの違いと関連するかを評価すること、を目的とした。

ベースラインでは、HVLT-R（日本語版）で測定したNCFは、機能状態が不良な患者および高齢患者で有意に不良であった。具体的には、Karnofsky Performance Status（KPS）≧80の患者は、KPS≦70の患者よりも、total recall（TR; p = 0.0053）、delayed recall（DR; p = 0.012）、delayed recognition（DRecog; p = 0.0078）が高かった。年齢についても、≦65歳の患者は、≧66歳の患者よりTR（p = 0.030）とDRecog（p = 0.031）が高く、DRについては有意ではないものの低下傾向がみられた（p = 0.080）。治療後のパターンは、追跡評価の完了状況に反映される予後によって異なった。ベースラインと4か月評価のみを完了した患者（n = 16）では、4か月時点でDRが有意に低下し（p = 0.0073）、TRは境界的な低下を示した（p = 0.057）が、DRecogには有意な変化はなかった。これに対し、ベースライン、4か月、8か月の評価を完了した患者（n = 29）では、TR、DR、DRecogのいずれも、経時的な全体変化は有意ではなかった。4か月時点の低下は、KPS≦70の患者で起こりやすく（TR低下、p = 0.013）、また8か月評価を完了しなかった患者でも起こりやすかった（TR, p = 0.0017; DR, p = 0.035）。評価した各時点を通じて、WBRTの線量分割は4か月または8か月での有意なNCF低下と関連せず、8か月時点では高齢がDR低下の傾向を示すにとどまった（p = 0.060）。

本研究は、日本の2施設において2012年4月から2014年5月に治療された患者を登録した。適格者は、脳転移、頭蓋骨転移、硬膜転移、髄膜播種（leptomeningeal dissemination）、非ホジキンリンパ腫の中枢神経系（CNS）浸潤に対して治療目的のWBRTを受けた患者であり、さらに予防的WBRTを受けるlimited-disease small cell lung cancer（LD-SCLC）患者も含めた。意識障害、片麻痺、視覚障害、失語など、神経心理学的検査の妥当性を損なう可能性が高い神経学的欠損を有する患者は除外した。WBRTスケジュールは各施設の実臨床に基づき、新潟大学医歯学総合病院では3週間で35 Gy/14回、新潟県立がんセンター新潟病院では2週間で30 Gy/10回とし、予防的WBRTは2週間で25 Gy/10回とした。NCFはHVLT-R日本語版を用いて、ベースライン（WBRT前）およびWBRT後4か月、8か月に評価し、評価時期のずれは名目上の4か月または8か月日から<1か月以内に抑えた。アウトカムは、(i) サブドメインの生スコア（TR, DR, DRecog）について群間・群内比較にノンパラメトリック検定を用いて解析し、(ii) 個人レベルの「有意な悪化（significant deterioration）」を事前定義のカットオフ（TRは≧5低下、DRは≧3低下、DRecogは≧2低下）で判定した。統計手法として、ベースライン関連因子にはMann–Whitney U-testおよびKruskal–Wallis test、8か月データのない患者におけるベースラインと4か月の変化にはWilcoxon signed rank test、完了者の反復測定にはFriedman test、個人レベルの低下に関連する因子にはFisher’s exact testを用い、有意水準はp < 0.05とした。

本研究は、HVLT-R日本語版が、脳照射の前後でNCFを追跡するのに実施可能であり、Mini-Mental State Examinationのようなより全体的なスクリーニングツールでは見逃されうる変化を捉え得ると結論づけた。ベースラインの学習・記憶成績は、高齢およびperformance status不良（KPS低値）の患者で低かった。重要な点として、WBRT後早期（4か月）の低下が明確にみられたのは、予後不良を示す指標を持つ患者、特にKPS低値で、その後の評価を完了できなかった患者に集中しており、これはしばしば死亡または全身状態悪化によるものであった。8か月追跡を完了できるほど状態が保たれた患者では、HVLT-Rサブドメインスコアはベースライン、4か月、8か月の間で有意な低下を示さなかった。著者らはこのパターンを、臨床試験で3–4か月時点に観察される早期のNCF低下が、予後関連因子と追跡脱落（attrition）の影響を強く受けうることを示すものと解釈し、予後良好な生存者にとって重要な長期毒性とは区別して考えるべきだとしている。このコホートと追跡期間の範囲内では、WBRTの線量分割は4か月または8か月におけるNCF低下の発生率に実質的な影響を与えなかった。

著者らは、予後良好な患者におけるNCF評価は、予後不良の患者の転帰を過度に反映し得る3–4か月評価に主に依存するよりも、より後の時点（6か月以降が提案されている）で行うほうが有益である可能性が高いと主張している。また、長期生存者において治療目的WBRTの晩期有害事象が臨床的に重要であることを強調する一方、脳転移集団の多くでは生存期間中央値の制約により晩期毒性の研究が難しい点にも言及している。限界として、適応疾患とWBRTスケジュールが混在するコホートの不均一性、多変量調整を行うには不十分なサンプルサイズ、そして放射線に関連する低下と頭蓋内腫瘍の再増殖の影響を切り分けることの難しさを挙げており、今後の研究では交絡因子へのより厳密な対処と、WBRT後のNCF変化の帰属の解釈可能性を高めることが必要であることを示唆している。

全脳放射線治療(脳全体に放射線を当てる治療です。脳転移など、脳の中にがんが複数ある場合にも対応しやすい一方で、正常な脳にも影響が出ることがあります。)は、脳に転移したがんなどに対して広く使われる大切な治療です。しかし、治療の数か月後に、学習や記憶などの「考える力」が下がることがあると報告されてきました。そのため、全脳を照射する治療ではなく、病変だけを狙う治療が選ばれやすくなっています。
これまでの研究では、学習や記憶の変化を見つけやすい検査としてHVLT Rが使われてきましたが、日本語版を使った臨床データは十分ではありませんでした。そこでこの研究では、次の3つを調べました。
1つ目は、脳への放射線治療を受ける患者さんでHVLT R日本語版(Hopkins Verbal Learning Test Revisedを日本語で行えるようにした検査です。日本の患者さんでも同じ目的で評価できるようにします。)を継続して実施できるかどうかです。2つ目は、治療前の成績や治療後の低下に関係する患者さんの特徴を見つけることです。3つ目は、放射線の当て方の違いが、治療後の「考える力」の変化と関係するかを調べることです。

治療前の時点では、体の状態があまり良くない患者さんや高齢の患者さんほど、HVLT Rで測った学習や記憶の成績が低いことが分かりました。たとえば、日常生活を比較的しっかり送れている人のほうが、言葉を覚えて思い出す課題の点数が高い傾向がありました。年齢についても、若いグループのほうが点数が高い項目がありました。

治療後の変化は、8か月後の検査まで受けられたかどうかで違いました。4か月後までしか検査を受けられなかった患者さんでは、4か月時点で「しばらく時間をおいて思い出す力」が下がっていました。一方で、8か月後まで検査を受けられた患者さんでは、学習や記憶の点数は全体として大きくは下がりませんでした。

また、4か月時点での低下は、体の状態が悪い患者さんに起こりやすく、さらに8か月の検査まで続けられなかった患者さんにも起こりやすいことが分かりました。放射線の当て方の違いは、4か月や8か月の時点での「考える力」の低下と、はっきりした関係は見られませんでした。

日本の2つの病院で、2012年から2014年にかけて全脳放射線治療(脳全体に放射線を当てる治療です。脳転移など、脳の中にがんが複数ある場合にも対応しやすい一方で、正常な脳にも影響が出ることがあります。)を受けた患者さんが対象です。脳転移(体の別の場所にできたがんが、血液などを通って脳に移って増えることです。治療の選び方や予後に大きく関わります。)などの治療目的で受けた人に加えて、予防目的で全脳放射線治療を受けた肺がんの一部の患者さんも含まれました。意識障害や失語など、検査が正しくできなくなる可能性が高い状態の人は対象外にしました。

放射線治療のスケジュールは病院ごとに異なりました。学習や記憶などは、HVLT R日本語版(Hopkins Verbal Learning Test Revisedを日本語で行えるようにした検査です。日本の患者さんでも同じ目的で評価できるようにします。)を使って、治療前、治療後4か月、8か月の3回評価しました。点数の変化は、グループとしての変化と、個人ごとの「はっきりした低下」が起きたかどうかの両方から分析しました。

HVLT R日本語版(Hopkins Verbal Learning Test Revisedを日本語で行えるようにした検査です。日本の患者さんでも同じ目的で評価できるようにします。)は、脳への放射線治療の前後で、学習や記憶の変化を追いかけて評価するために実施可能だと考えられました。また、全体の認知機能をざっくり調べる検査では見逃しやすい、細かな変化も捉えられる可能性があります。

治療前の成績は、高齢の人や体の状態が悪い人ほど低い傾向がありました。さらに、治療後4か月で目立つ低下が見られたのは、体の状態が悪く、その後の検査を続けられなかった患者さんに多く、これは死亡や全身状態の悪化が関係していることが多いと考えられました。8か月まで状態を保てた患者さんでは、学習や記憶の点数は大きく下がりませんでした。
このことから、治療後早い時期に見える低下は、もともとの予後の悪さや途中で検査ができなくなることの影響を強く受ける可能性があり、長く生きる患者さんにとって重要な長期的な影響とは分けて考える必要があると示されました。今回の範囲では、放射線の当て方の違いは、4か月や8か月の低下の起こりやすさに大きな影響を与えませんでした。

予後が良い患者さんの「考える力」を評価するなら、予後が悪い患者さんの影響を受けやすい治療後3〜4か月の結果だけに頼るより、6か月以降など、もう少し後の時点で評価するほうが役に立つ可能性があるとされています。
一方で、脳転移(体の別の場所にできたがんが、血液などを通って脳に移って増えることです。治療の選び方や予後に大きく関わります。)の患者さんは全体として生存期間が長くないことも多く、長期的な副作用を調べる研究が難しいという問題もあります。今後は、患者さんの病気の種類や治療条件の違いなどの影響をより丁寧に調整し、低下の原因が放射線なのか腫瘍の再増殖なのかをより分かりやすく判断できる研究が必要だと示されています。